Instruction of tumor microenvironment by NRF2-addicted cancers

NRF2 成瘾癌症对肿瘤微环境的指导

• 批准号: 21H04799
• 负责人: 本橋 ほづみ
• 金额: $ 27.04万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-05 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H04799/
• 关键词: 腫瘍微小環境; NRF2; 肺がん; 免疫細胞; がん; Nrf2; NRF2活性化がん; 代謝; 抗腫瘍免疫

転写因子NRF2が異常に活性化しているがん細胞は、その生物学的特性の多くをNRF2に依存していることから、応募者は「NRF2依存性がん」という疾患概念を提唱している。こうしたNRF2依存性がんは、肺がんや頭頸部がんをはじめとする固形腫瘍で高頻度に見いだされる。その特徴は、抗がん剤や放射線治療に対する強い抵抗性、旺盛な腫瘍形成能、そして頻発する転移・再発であり、がん細胞におけるNRF2の活性化は強力な予後不良因子である。近年では、免疫療法に対する応答も不良であることが報告されており、新しい視点からの治療法開発が求められている。本研究では、NRF2依存性がんによる腫瘍微小環境のインストラクション機構の解明と、NRF2依存性がんと腫瘍微小環境の相互作用を狙った新たな治療標的の取得に挑むことを目的としている。未治療肺腺癌の手術検体９０症例に対して免疫組織学的解析を実施し、NRF2陽性症例と陰性症例の２群への層別化を行った。昨年度までに、各種免疫担当細胞のマーカータンパク質に対する抗体を用いて、免疫組織学的解析、single cell-RNA-seq解析を実施して、腫瘍内に浸潤している細胞の種類やそれぞれの細胞の遺伝子発現の違いを検討した。また、公共データベースに格納されている肺腺がんのbulk RNA-seq解析のデータやsingle cell-RNA-seq解析のデータの再解析から、NRF2陽性症例で一部の免疫担当細胞の浸潤や腫瘍内分化が抑制されていることがわかった。また、昨年度までに、抗腫瘍免疫を評価するためのマウスモデルを確立し、NRF2活性化がんとNRF2非活性化がんのモデル細胞を尾静脈から注入すると、肺に転移巣を形成することがわかった。さらに、昨年度までに、マウスを用いた呼気分析のシステムの至適化が完了し、マウス担がんモデルや、マウスPDXモデルを用いて、マウスの呼気分析を行う体制が整った。

NRF2 is abnormally activated, and the biological characteristics of the cells are dependent on NRF2. The concept of disease is proposed by the author. NRF2 dependency, lung, head and neck, solid tumors, high frequency The characteristics include strong resistance to radiation therapy, strong tumor formation, frequency shift, regeneration, cellular activation of NRF2, and strong post-treatment adverse factors. In recent years, there have been reports of poor response to immunotherapy, and there is a need for treatment development from new perspectives. The purpose of this study is to investigate the mechanism of NRF2-dependent micro-environment interaction and to explore new therapeutic targets. Immunohistological analysis of 90 untreated lung adenocarcinoma cases was performed, and stratification of 2 groups of NRF2 positive and negative cases was performed. In the past year, the use of antibodies against various immune-responsible cells, the analysis of immunohistology, the analysis of single cell-RNA-seq, the type of cells infiltrating the tumor, and the detection of cell DNA in the tumor were studied. In addition, public data analysis of bulk RNA-seq analysis and single cell-RNA-seq analysis in lung tissues, NRF2-positive cases, some immune-responsible cells infiltration and tumor differentiation inhibition. In the past year, anti-tumor immune evaluation has been established, NRF2 activation has been established, NRF2 inactivation has been established, NRF2 cells have been injected into tail vein, and lung metastasis has been established. In the past year, it has been used for the optimization of the system of call analysis.

项目成果

今知りたい！！硫黄生物学―みえてきた細胞内での役割「生物進化における硫黄代謝と硫黄生物学の新たな展開」

我现在就想知道！

• 发表时间: 2021
• 期刊: 実験医学
• 作者: 村上昌平;本橋ほづみ;本橋ほづみ
• 通讯作者: 本橋ほづみ

転写因子NRF2による超硫黄を利用したエネルギー代謝とストレス応答

转录因子 NRF2 使用超硫进行能量代谢和应激反应

• 发表时间: 2022
• 作者: 村上昌平;Mingyue Zhao;守田匡伸;井田智章;松永哲郎;赤池孝章;本橋ほづみ;本橋ほづみ;Hozumi Motohashi;本橋ほづみ;本橋ほづみ
• 通讯作者: 本橋ほづみ

硫黄を利用した生体防御とエネルギー代謝

使用硫的生物防御和能量代谢

• 发表时间: 2022
• 作者: Uematsu;A. & Tanaka;M.;本橋ほづみ
• 通讯作者: 本橋ほづみ

新規アルキル化試薬N-iodoacetyl tyrosine methyl esterを用いた超硫黄メタボローム・プロテオーム解析系の構築

使用新型烷基化试剂N-碘乙酰酪氨酸甲酯构建超硫代谢组/蛋白质组分析系统

• 发表时间: 2021
• 作者: 笠松真吾;井田知章;古賀大聖;浅田康勝;本橋ほづみ;赤池孝章;居原秀
• 通讯作者: 居原秀

東北大学加齢医学研究所

东北大学老龄化研究所