Anti-aging function of NRF2 via sulfur metabolism.

NRF2 通过硫代谢发挥抗衰老作用。

• 批准号: 17F17116
• 负责人: 本橋 ほづみ
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-07-26 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17F17116/
• 关键词: NRF2; イオウ代謝; ミトコンドリア

酸化ストレス応答の鍵因子であるNRF2は、シスチントランスポーターxCTをコードするSLC7A11遺伝子を活性化して細胞へのイオウ供給を促進する。申請者らは最近、細胞内のチオール基（-SH）の多くが、複数のイオウ原子を抱え込んだ状態であるポリスルフィド基（-S-(S)n-H）として存在すること、タンパク質機能がポリスルフィド化を介して制御されうること、さらに、ポリスルフィド化の障害がミトコンドリア機能を低下させることを見いだした。そこで、本研究では、NRF2によるイオウ代謝促進作用が細胞内ポリスルフィドレベルに及ぼす影響を検討し、健全なミトコンドリア機能の維持におけるNRF2の貢献を明らかにすることを目指した。本研究により、NRF2によるSLC7A11遺伝子の発現制御がイオウ代謝の下流で制御されることを見いだした。具体的にはミトコンドリア酵素であるSQR遺伝子欠損状態においてSLC7A11が活性化すること、これがおそらくはSQRがもたらす活性イオウ種の増加に伴うERストレスの結果ATF4が活性化したものと予想される。また、NRF2が活性化しているがん細胞において、イオウの酸化が亢進していることを見いだした。これは、ミトコンドリアにおけるイオウ代謝の一部がNRF2により促進されており、エネルギー産生の効率化に貢献し、がん細胞の薬剤耐性を支えているものと予想している。さらに、NRF2が低酸素状態におけるミトコンドリア膜電位の維持にイオウの利用効率を向上させることにより、細胞の低酸素耐性を支えている可能性を見出した。

Acidified bond factor であるNRF2は, シスチントランスポーターxCTをコードするSLC7A11 is activated and the cells are supplied and promoted. The applicant is the most recent, intracellular のチオールbase (-SH) の多くが, plural のイオウatomic をEmbrace status であるポリスルフィドbase (-S-(S)n-H) としてexistent すること, タンパク性functional がポリスルフィド化を解してcontrol されうること, さらに,ポリスルフィド化の无ミトコンドリア Function is low させることを见いだした.そこで, this study では, NRF2 によるイオウ metabolism promotion effect が intracellular ポリスルフィドレベルに and ぼすなミトコンドリア Functional maintenance におけるNRF2 のcontribution を明らかにすることを Eye reference した. In this study, NRF2 showed that SLC7A11 is a genetically modified protein that controls metabolism and metabolism. Specific enzyme enzymes SQR defective state SLC7A11 activated enzymesそらくはSQRがもたらすACTIVEイオウkindのincreasedplusにbandうERストレスのRESULTSATF4がactivatedしたものとyuthinkされる.また, NRF2 Activation しているがん Cell において, イオウのAcidification が Hyperactivity していることを见いだした.これは、ミトコンドリアにおけるイオウmetabolism part がNRF2 によりstimulationされており、エIt contributes to the efficiency of ネルギー production and the tolerance of がん cells.さらに、NRF2 maintains the low acid state and maintains the membrane potential The efficiency of use is high, and the low acidity resistance of cells is possible.

项目成果

ニトロソグルタチオン代謝酵素アルコールデヒドロゲナーゼ５のタンパク質ポリスルフィド化による活性制御機構

蛋白质多硫化控制亚硝基谷胱甘肽代谢酶乙醇脱氢酶5活性的机制

• 发表时间: 2018
• 作者: 藤井重元;笠松真吾;Md. Morshedul Alam;井田智章;守田匡伸;居原秀;西村明;松永哲郎;本橋ほづみ;赤池孝章
• 通讯作者: 赤池孝章

アルコールデヒドロゲナーゼ5タンパク質ポリスルフィド化の酵素活性制御機構

乙醇脱氢酶5蛋白多硫化酶活性调控机制

• 发表时间: 2017
• 作者: Jung Minkyung;西村明;笠松真吾;Md. Morshedul Alam;井田智章;松永哲郎;藤井重元;居原秀;本橋ほづみ;赤池孝章
• 通讯作者: 赤池孝章

NRF2 addiction in cancer cells and its impact on sulfur metabolism.

癌细胞中的 NRF2 成瘾及其对硫代谢的影响。

• 发表时间: 2019
• 作者: 池田証壽;李媛;Motohashi H
• 通讯作者: Motohashi H

システイニルtRNA合成酵素によるパースルフィド合成制御機構の解明

阐明半胱氨酰-tRNA合成酶的过硫化物合成控制机制

• 发表时间: 2018
• 作者: 井田智章;西村 明;守田匡伸;松永哲郎;澤 智裕;居原 秀;藤井重元;本橋ほづみ;赤池孝章.
• 通讯作者: 赤池孝章.

新規システインパースルフィド合成酵素の同定と機能解析

一种新型半胱氨酸过硫化物合酶的鉴定及功能分析

• 发表时间: 2017
• 作者: 井田智章;守田匡伸;魏 范研;松永哲郎;西村 明;Jung Minkyung;赤司壮一郎;居原 秀;澤 智裕;藤井重元;熊谷嘉人;富澤一仁;本橋ほづみ;赤池孝章
• 通讯作者: 赤池孝章