転写因子Nrf2の発癌防御における役割の解明

阐明转录因子 Nrf2 在预防癌变中的作用

• 批准号: 16021209
• 负责人: 本橋 ほづみ
• 金额: $ 1.86万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16021209/
• 关键词: Nrf2; 化学発癌; AhR; 酸化ストレス; DNA修復酵素

(1)Nrf2制御系とAhR制御系の機能的相互作用の検討Nrf2により制御されている遺伝子群が,化学物質による膀胱癌の発生防御に果たす役割を明らかにするために,nrf2欠損マウスに対して,N-nitrosobutyl(4-hydroxybutyl)amine(BBN)を投与し,発癌実験を行った.nrf2欠損マウスでは,浸潤癌の発生率が高く,オルティプラッツによる発癌抑制効果も認められなかった.以上により,膀胱の化学発癌の防御には,Nrf2により制御されている遺伝子群の機能が必須であることが確認された.また,AhRにより制御されている遺伝子群が,化学発癌の発生を促進するかどうかを明らかにするために,AhRの抑制機能を有するAhRRの遺伝子欠損マウスを用いて,AhR機能の亢進状態における化学発癌のおこりやすさを検討した.その結果,当初の予想に反して,AhRR遺伝子欠損マウスでは,ベンツピレンの皮下投与により,皮下腫瘍の発生が,むしろ抑制されるという傾向が得られた.面白いことに,この抑制傾向は,AhRR::Nrf22重欠損マウスでは解除されることから,Nrf2の制御下の遺伝子群の働きによるものと推測される.すなわち,AhR制御下の遺伝子群の機能亢進に伴い,ベンツピレンの酸化が促進され,それにより,Nrf2制御下の遺伝子群の誘導も亢進し,結果的にベンツピレンの代謝が促進されて,癌の発生が抑制されたものと考えられる.(2)Nrf2制御系とDNA修復酵素の機能的相互作用の検討Nrf2制御下の遺伝子群の作用は,DNAの酸化障害を予防するために重要であると予想され,Ogg1,MutYなどのDNA修復酵素は,酸化障害を受けた塩基の除去修復に必須である.そこで,Nrf2::Ogg1あるいはNrf2::MutY2重欠損マウスでは,DNAの酸化障害が著しく増悪するものと予想し,それらのマウスに対して酸化剤KBrO_3を経口投与しつつ,ベンツピレンの皮下投与を行い発癌の程度を検討した.その結果,野生型nrf2 alleleの有無と癌発生の相関は認められたものの,残念ながら,これまでに野生型とOgg1欠損マウス,MutY欠損マウスの間,Nrf2欠損マウスとNrf2::Ogg1あるいはNrf2::MutY2重欠損マウスの間に有意な差は認められていない.この原因としては,KBrO_3の皮膚局所への移行が不十分で,Ogg1やMutYの貢献が十分に検出できなかったためと考えられる.

(1) Functional interactions between Nrf2 and AhR regulatory systems: A review of Nrf2 regulatory mechanisms, chemical mechanisms, and mechanisms for bladder cancer development and defense.(4-hydroxybutyl)amine(BBN) is administered to the patient, and the incidence of invasive cancer is high. In view of the above, it is necessary to confirm the function of Nrf2 in preventing and controlling the development of bladder cancer. AhR is the inhibitor of the formation of a gene subgroup that promotes the development of chemical cancer. AhR is the inhibitor of the formation of a gene subgroup that inhibits the formation of chemical cancer. As a result, the AhRR gene was damaged in response to initial expectations, and the subcutaneous injection was used to inhibit the development of subcutaneous lesions. Nrf22 has a strong inhibition tendency,AhRR:: Nrf22 has a strong inhibition tendency,AhRR:: Nrf22 has a strong inhibition tendency, AhRR: : Nrf22 has a strong inhibition tendency. In addition,AhR controls the hyperfunction of the gene subgroup, and the acidification of the gene is promoted. In addition, NRF2 controls the induction of the hyperfunction of the gene subgroup, and the metabolism of the gene is promoted as a result, and cancer development is inhibited. (2) The interaction between Nrf2 regulatory system and DNA repair enzyme function is discussed. The function of Nrf2 regulatory gene subgroup is important to prevent DNA acidification damage. Nrf2:: MutY2:: MutY2:: MutY2: MutYt As a result, the presence or absence of wild-type nrf2 allele is associated with cancer development. The presence or absence of wild-type nrf2 allele is associated with cancer development. The presence or absence of wild-type nrf2 allele is associated with cancer development. The presence or absence of wild-type nrf2 allele is associated with cancer development. The reason for this is that the migration of KBrO_3 into the skin is not very good, and the contribution of Ogg1 and MutY is very good.

项目成果

Evaluation of MafG interaction with Maf recognition element arrays by surface plasmon resonance imaging technique

• DOI: 10.1111/j.1356-9597.2004.00711.x
• 发表时间: 2004-02-01
• 期刊: GENES TO CELLS
• 影响因子: 2.1
• 作者: Kyo, M;Yamamoto, T;Yamamoto, M
• 通讯作者: Yamamoto, M

Nrf2 transcriptionally activates the mafG gene through an antioxidant response element

• DOI: 10.1074/jbc.m411451200
• 发表时间: 2005-02-11
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Katsuoka, F;Motohashi, L;Yamamoto, M
• 通讯作者: Yamamoto, M

A constitutively active arylhydrocarbon receptor induces growth inhibition of Jurkat T cells through changes in the expression of genes related to apoptosis and cell cycle arrest

• DOI: 10.1074/jbc.m402143200
• 发表时间: 2004-06-11
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Ito, T;Tsukumo, S;Nohara, K
• 通讯作者: Nohara, K

Identification of polymorphisms in the promoter region of the human NRF2 gene

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2004.06.112
• 发表时间: 2004-08-11
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Yamamoto, T;Yoh, K;Yamamoto, M
• 通讯作者: Yamamoto, M

Small Maf proteins serve as transcriptional cofactors for keratinocyte differentiation in the Keap1-Nrf2 regulatory pathway

• DOI: 10.1073/pnas.0305902101
• 发表时间: 2004-04-27
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Motohashi, H;Katsuoka, F;Yamamoto, M
• 通讯作者: Yamamoto, M