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サイトカインシグナルによる骨代謝制御の分子機構

细胞因子信号调控骨代谢的分子机制

基本信息

批准号：
14704028
负责人：
高柳広
金额：
$ 16.14万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University (2004)The University of Tokyo (2002-2003)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

TNFファミリーのサイトカインであるRANKL(破骨細胞分化因子)は、破骨細胞分化誘導において必須の因子であるが、その細胞内シグナル伝達機構は不明の点が多く、骨破壊性疾患の原因となる破骨細胞を特異的に抑制する有効な治療法は知られていない。これまでの研究で、RANKL標的遺伝子のDNAチップによる解析に基づき、NFATc1はRANKLシグナルの下流で破骨細胞分化を制御するマスターレギュレータと呼べる転写因子であることを同定した。本年度は、この上流のシグナル分子の解析から、RANKLシグナルの共刺激シグナルを同定し、これが破骨細胞の分化において重要な意義をもつことを個体レベルで解明した。NFATc1は、カルシウムシグナルによって活性化されることが知られているが、RANKLには直接カルシウムシグナルを活性化することはできない。そこで、破骨細胞分化過程において、カルシウムシグナル伝達を司る別の分子を探索した。免疫系においてカルシウムシグナル伝達に重要な役割を果たすモチーフITAMを持つアダプター分子であるDAP12及びFcRγに注目し、両者のダブル欠損マウスにおいて破骨細胞分化が阻害され重症の大理石骨病を呈することを見出した。DAP12/FcRγダブル欠損マウスにおいては、カルシウムシグナルの異常とNFATc1誘導不全により、破骨細胞分化が完全に障害されていた。またこれらのアダプター分子と会合することでシグナルを伝える受容体は、OSCAR, TREM2,SIRPβ,PIR-Aなどの免疫グロブリン様受容体であることを解明した。この結果から、破骨細胞分化を制御する受容体として、RANKLとM-CSFという二つのサイトカイン受容体だけでなく、多数の免疫グロブリン様受容体が関与することが解明された。この結果は、多くの骨疾患の理解や治療に新たな知見を提示することなる。

There are several factors involved in the differentiation of osteoclast cells (RANKL), osteoclast differentiation (osteoclast differentiation factor), osteoclast cell differentiation (osteoclast differentiation factor), osteoclast cell differentiation (osteoclast differentiation factor), osteoclast differentiation factor (osteoclast differentiation factor), osteoclast differentiation factor (osteoclast differentiation factor), osteoclast differentiation factor (osteoclast differentiation factor), osteoclast differentiation factor (osteoclast differentiation factor), osteoclast differentiation factor (osteoclast differentiation factor), osteoclast cell differentiation factor (osteoclast differentiation factor), osteoclast cell differentiation factor (osteoclast differentiation factor), osteoclast cell differentiation factor (osteoclast differentiation factor), osteoclast cell differentiation factor (osteoclast differentiation factor), osteoclast cell differentiation factor (osteoclast differentiation factor), osteoclast cell differentiation factor (osteoclast differentiation factor), osteoclast cell differentiation factor (osteoclast The research, the RANKL, the DNA, the RANKL, the basic, the RANKL, the obscene, the broken bone, the cell differentiation, the control, the control, the writing, the determination. This year, we need to understand the meaning of "important", "high-end", "molecular analysis", "RANKL", "costimulatory", "co-stimulation", "cell differentiation" and "important". The NFATc1, the mother, the mother The process of differentiation of osteoblasts and osteoclasts is very important in the process of differentiation. In the immune system, it is important to know that it is important to treat severe marble disease in the form of molecular DAP12 and FcR γ attention, which is related to the prevention of severe marble disease. DAP12/FcR γ-ray is deficient in the diagnosis and treatment of NFATc1, and the cellular differentiation of osteoclasts is a complete barrier. The molecules were linked to the capacitor, OSCAR, TREM2,SIRP β, and PIR-A. The immune response was not clear. Results the results showed that the cellular differentiation of osteoclasts was used to control the expression of receptor, RANKL, M-CSF, and most of them were immunized. The results showed that the patients with multiple bone diseases understood the new findings in the treatment of bone diseases, and suggested that they should be informed.