The relationship between cystine and glucose metabolism in cancer cells

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多くのがん細胞は、正常な細胞に比べてグルコースに対する依存性が高く、グルコースが欠乏した環境下ではすぐに細胞死を引き起こす。我々は最近、脳腫瘍の中でも悪性度の高い膠芽腫細胞のグルコース依存性に、アミノ酸輸送系として働くxCTによるシスチンの取り込みが関与していること、さらには細胞が高密度で存在すると、mTORの不活性化によるxCTのリソソームでの分解を引き起こし、グルコース欠乏時でも細胞死が回避されることを明らかにした。このように、シスチン代謝とグルコース代謝は密接に関係し、互いに影響を及ぼしていることが考えられるが、その生理的意義や分子メカニズムについてはあまり理解が進んでいないのが現状である。本研究において我々は、がん細胞によって引き起こされるシスチン代謝とグルコース代謝の相互作用に焦点を絞り、これまで我々が明らかにしてきたxCTの機能に関わる一連の分子群の成果をさらに発展させることで、がん悪性化に関わる新たな分子機構の一端を解明することをめざす。今年度において我々は、xCTによるシスチンの取り込みを阻害することによって引き起こされる細胞死、フェロトーシスに関わる新しい分子メカニズムについて、神経膠芽腫細胞を用いて見出した。1つ目は、シスチンの取り込みが阻害されることに依存してREDD1の発現誘導が引き起こされ、その結果 mTORの活性低下とそれに伴うフェロトーシスの誘導が引き起こされることを明らかにした。2つ目は、Hippo経路の上流で働くタンパク質NF2/MerlinによってxCTの発現が制御され、神経膠芽腫細胞のグルコース依存性に寄与していることが示唆された。これらの結果は、神経膠芽腫に対する新たな治療法の開発に貢献する可能性があると考えられる。