新規Rhoファミリー活性化因子Dockファミリーによる細胞接着・運動の制御機構

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がん細胞の浸潤・転移に深く関連のある細胞接着や運動に関して、Rhoファミリーの低分子量G蛋白質の関与がこれまでにも数多く報告されている。最近Dock180に代表される、新しいタイプのRhoファミリーG蛋白質活性化因子(Dockファミリー)の存在が明らかになった。本研究では、我々が新しく見出したDock180の活性制御メカニズムがインテグリンによる細胞の接着や運動に関与しているか否かを調べる目的で、RNA干渉によりRhoGの発現を特異的に抑制させたHeLa細胞を樹立し、それを用いて解析を行った。その結果、RhoGがElmo-Dock180の複合体を活性化することにより、インテグリンによる細胞の接着時における細胞膜の伸展や細胞の運動の制御に関与していることを明らかにした。またRhoGr-Elmo-Dock180による細胞運動の制御は、これまで報告があった別のDock180結合蛋白質であるCrkを介したDock180の活性制御とは独立して起こることも明らかにした。一方、Dock4はがんの浸潤と深く関わっていること示唆されている。Dock4とDock180のアミノ酸配列を比較すると、Dock4のN末端側がDock180のN末端側に存在するElmo結合領域と相同性が高いことから、Dock4もDock180と同様、Elmoと結合し、RhoGによりその活性が制御されている可能性が考えられた。そこで、細胞内での結合を免疫沈降法で確認したところ、Dock180と同様Dock4もElmoと結合し、細胞内で活性型RhoGとの三者複合体を形成することが確認された。さらに、Dock4はDock180と同様Rac1を活性化することがわかり、活性型RhoGとElmoの共発現によりその活性が促進されることが明らかになった。