Respiratory chain activity as a target of tumor-agnostic therapy in highly glycolytic/low respiratory tumors

呼吸链活性作为高糖酵解/低呼吸肿瘤肿瘤不可知治疗的目标

• 批准号: 21K06809
• 负责人: 柴沼 質子
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Showa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06809/
• 关键词: ミトコンドリアストレス応答; AMPK; 呼吸鎖; ミトコンドリアストレス応答機構; 臓器横断的癌治療薬; 代謝ストレス応答

本課題は、近年ヒト腫瘍のかなりの割合を占めることがわかったミトコンドリアDNA/RNA/呼吸鎖活性低下（mt-Low）癌に対する個別化医療のために、有効な治療標的を同定することを目的としている。そのため、mt-Low癌細胞が呼吸鎖阻害剤（RI）に対して高度に感受性であることに着目し、呼吸鎖を標的とする戦略の実現へ向けた検討を行っている。3項目の計画を予定しているが、初年度から今年度は、「mt-Low癌細胞がRIに対して高度に感受性を示すメカニズム『呼吸鎖活性－代謝ストレス応答系（AMPK/NAD+/SIRT/PCG-1α）の共役機構の破綻』の実態について調べ、AMPKの活性化が細胞死の抑制に重要であること、逆に、mt-Low細胞がRIに対して高感受性であるのは、呼吸鎖阻害剤の存在下でATP↓/AMP↑が起こらない、もしくは起こってもそれに応答するはずのAMPKストレス応答系が起動しないことが原因であることを見出した。以上より、RI処理下でのAMPK活性化の有無が細胞死誘導の鍵となることがわかったので、mt-Low細胞と正常細胞におけるAMPKの活性化状態について詳細を調べた。その結果、正常細胞ではRI処理により持続的にAMPKが活性化されるのに対して、mt-Low細胞ではAMPKが活性化されない、もしくは活性化されてもそれが持続しないことがわかった。また、ATP↓/AMP↑が起こっても十分にAMPKが活性化されないことがあることから、新たな可能性として、AMPK阻害タンパク質FLCNの関与が示唆された。呼吸鎖複合体構成因子に対するsiRMAについて、RI同様の効果を示すものを探索する項目に関しては、複合体Ⅱ（SDHA：コハク酸デヒドロゲナーゼ）に対するsiRNAが有意に細胞死を誘導する可能性を見出した。

This topic は, recent ヒ ト swollen sores の か な り の cut close を of め る こ と が わ か っ た ミ ト コ ン ド リ ア DNA/RNA/Low breathing lock activity (mt - Low) carcinoma に す seaborne る individualized medical の た め に, unseen な therapeutic target を with fixed す る こ と を purpose と し て い る. そ の た め, mt - Low cancer が breathing resistance against tonic (RI) lock に し seaborne て highly に susceptibility で あ る こ と に with し, breathing lock を mark と す る 戦 slightly の be am へ to け た 検 line for を っ て い る. の 3 project plan を designated し て い る が, at the beginning of year か ら our は ", "mt - Low cancer が RI に し seaborne て highly に susceptibility を shown す メ カ ニ ズ ム lock" breathing activity - metabolic ス ト レ ス 応 a department (AMPK/NAD + / SIRT/alpha (PCG) の total service agencies の flaw "の state be に つ い て べ, AMPK の live Gender が cell death の inhibit に important で あ る こ と, inverse に, mt - Low cell が RI に し seaborne て high susceptibility で あ る の は, lock breathing resistance against で ATP left/AMP write down in the presence of tonic の が up こ ら な い, も し く は up こ っ て も そ れ に 応 answer す る は ず の AMPK ス ト レ ス 応 answer is が starting し な い こ と が reason で あ る こ と を Above show the し た. よ り, RI 処 principle under で の AMPK activation の whether が induced cell death の key と な る こ と が わ か っ た の で, mt - Low と normal cells に お け る AMPK の activation state に つ い て detailed を adjustable べ た. そ の results, normal cells で は RI 処 Richard に よ り hold 続 に AMPK が activeness さ れ る の に し seaborne て, mt - Low cell で は AMPK が activeness さ れ な い, も し く は activeness さ れ て も そ れ が hold 続 し な い こ と が わ か っ た. ま た, ATP left/AMP write が up こ っ て も very に AMPK が activeness さ れ な い こ と が あ る こ と か ら, new た な possibility と し て, AMPK resistance against タ ン パ ク qualitative FLCN の masato and が in stopping さ れ た. Breathing lock complex form factor に す seaborne る siRMA に つ い て, RI with others の unseen fruit を shown す も の を explore す る project に masato し て は, complex Ⅱ (SDHA: コ ハ ク acid デ ヒ ド ロ ゲ ナ ー ゼ) に す seaborne る siRNA が intentionally に induced cell death を す る を likely see a し た.

项目成果

HMGA2/IGFBP1/AKT経路によるP27KIP1分解機構の制御と癌治療標的としての意義

HMGA2/IGFBP1/AKT通路对P27KIP1降解机制的调控及其作为癌症治疗靶点的意义

• 发表时间: 2022
• 作者: 丸山剛;齊藤光次;日暮大渡;石川文博;河野葉子;森一憲;柴沼質子
• 通讯作者: 柴沼質子

HMGA2はp27Kip1の分解を介してmtDNAが少ない肝細胞の増殖能を維持する

HMGA2 通过降解 p27Kip1 维持缺乏 mtDNA 的肝细胞的增殖能力

• 发表时间: 2021
• 作者: Shigeki Moriguchi;Ryo Inagaki;Takashi Saito;Takaomi C. Saido;Kohji Fukunaga.;丸山剛
• 通讯作者: 丸山剛