Respiratory chain activity as a target of tumor-agnostic therapy in highly glycolytic/low respiratory tumors

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本課題は、近年ヒト腫瘍のかなりの割合を占めることがわかったミトコンドリアDNA/RNA/呼吸鎖活性低下（mt-Low）癌に対する個別化医療のために、有効な治療標的を同定することを目的としている。そのため、mt-Low癌細胞が呼吸鎖阻害剤（RI）に対して高度に感受性であることに着目し、呼吸鎖を標的とする戦略の実現へ向けた検討を行っている。3項目の計画を予定しているが、初年度から今年度は、「mt-Low癌細胞がRIに対して高度に感受性を示すメカニズム『呼吸鎖活性－代謝ストレス応答系（AMPK/NAD+/SIRT/PCG-1α）の共役機構の破綻』の実態について調べ、AMPKの活性化が細胞死の抑制に重要であること、逆に、mt-Low細胞がRIに対して高感受性であるのは、呼吸鎖阻害剤の存在下でATP↓/AMP↑が起こらない、もしくは起こってもそれに応答するはずのAMPKストレス応答系が起動しないことが原因であることを見出した。以上より、RI処理下でのAMPK活性化の有無が細胞死誘導の鍵となることがわかったので、mt-Low細胞と正常細胞におけるAMPKの活性化状態について詳細を調べた。その結果、正常細胞ではRI処理により持続的にAMPKが活性化されるのに対して、mt-Low細胞ではAMPKが活性化されない、もしくは活性化されてもそれが持続しないことがわかった。また、ATP↓/AMP↑が起こっても十分にAMPKが活性化されないことがあることから、新たな可能性として、AMPK阻害タンパク質FLCNの関与が示唆された。呼吸鎖複合体構成因子に対するsiRMAについて、RI同様の効果を示すものを探索する項目に関しては、複合体Ⅱ（SDHA：コハク酸デヒドロゲナーゼ）に対するsiRNAが有意に細胞死を誘導する可能性を見出した。