CBPシグナル経路阻害による肝線維症からの離脱及び肝細胞機能再生機序の解明

抑制CBP信号通路阐明肝纤维化退出及肝细胞功能再生机制

• 批准号: 21K06981
• 负责人: 小原 道法
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06981/
• 关键词: β-catenin/CBP選択的阻害剤; NASH; HCV-Tg; 肝硬変; CBP/β-cateninシグナル; 肝細胞機能

[目的] β-catenin/CBP選択的阻害剤PRI-724はHCVおよびHBVに起因する肝硬変患者を対象とした医師主導治験が進んでおり、新たな肝硬変治療薬として期待されている。非アルコール性脂肪肝炎 (NASH) は肝硬変、肝細胞がんへと進行する病態であり、患者数は日本のみならず世界で増加している。肝線維はNASHの予後を決定する因子であるが、現在、NASHに起因する肝線維症/肝硬変に対する治療薬は存在していない。本研究では、Wnt/β-カテニン/CBPシグナル阻害剤であるPRI-724の肝硬変治療効果についてその作用機序の解明を目指す。[方法] C57BL/6J (オス, 6週齢) にコリン欠乏・メチオニン減量高脂肪食 (CDAHFD) を14週間与えることで作成したNASH誘発肝線維化モデルマウスにPRI-724 (20 mg/kgもしくは60 mg/kg) を6週間投与した。肝線維化はsirius red染色および鍍銀染色で、肝機能はプロトロンビン時間で評価した。肝臓内の各種遺伝子の発現は定量RT-PCRを用いて測定した。さらに肝臓内リンパ球を分離後、FACSおよびシングルセルRNA-seqを用いて解析を行った[結果および考察] PRI-724が示す抗肝線維症活性については、肝線維の減少効果と肝細胞の正常化効果の両面から解析する。PRI-724投与マウスの肝臓を用いたscRNA-seq解析によりPRI-724投与による肝線維の減少に関与するMmp9を発現する細胞群として、Cd68+Marco+ クッパー細胞を同定した。

[objective] the beta - catenin/CBP sentaku resistance against tonic PRI - 724 は HCV お よ び HBV に cause す る in patients with cirrhosis, - を like と seaborne し た doctors dominant governance 験 が into ん で お り, new た な liver hard - treatment 薬 と し て expect さ れ て い る. Non ア ル コ ー ル sex fat hepatitis (NASH) は hard - liver, liver cell が ん へ と for す る pathological で あ り, patient number は Japan の み な ら ず world で raised plus し て い る. Liver line d は の to を decided NASH す る factor で あ る が, now, NASH に cause す る liver line d disease/hard - に す seaborne る treatment 薬 は exist し て い な い. This study で は, Wnt/beta カ テ ニ ン / CBP シ グ ナ ル resistance against tonic で あ る PRI - 724 の liver treatment hard - working fruit に つ い て そ の function machine sequence の interpret を refers す. [Method] C57BL/6J (ス ス) 6 weeks 齢) に コ リ ン owe lack · メ チ オ ニ ン reduction high fat food, CDAHFD を 14 weeks and え る こ と で made し た NASH 発 lure of liver line dimensions モ デ ル マ ウ ス に PRI - 724 (20 mg/kg も し く は 60 mg/kg) を 6 weeks between shots and し た. Hepatic line maintenance <s:1> sirius red staining および silver plating staining で liver function <s:1> プロトロ <s:1> ビ <s:1> time で evaluation 価 た. The occurrence of various 伝 offspring in the liver by <s:1> quantitative RT-PCRを is determined by て て た. さ ら に within a routine liver リ ン パ ball after を separation, both FACS お よ び シ ン グ ル セ ル RNA - seq を with い analytical line を っ て た [results お よ び investigation] PRI - 724 が す in anti liver line d disease activity に つ い て は, liver line d の の normalization unseen working fruit と liver cells fruit の struck surface か ら parsing す る. PRI - 724 cast and マ ウ ス の is crucial liver を with い た scRNA - seq parsing に よ り PRI - 724 cast and に よ る liver line d の reduce に masato and す る Mmp9 を 発 now す る cells と し て, Cd68 + Marco + ク ッ パ を ー cells might be し た.

项目成果

β-catenin/CBP選択的阻害剤PRI-724のNASH誘発肝線維化モデルマウスに対する脱線維化作用とそれに寄与する細胞集団の同定

β-catenin/CBP 选择性抑制剂 PRI-724 对 NASH 诱导的肝纤维化模型小鼠及其细胞群的除颤作用的鉴定

• 发表时间: 2021
• 作者: 山地賢三郎;徳永優子;岩淵禎弘;山根大典;橋本真一;小原道法
• 通讯作者: 小原道法

A CBP/β-catenin signaling inhibitor, PRI-724 ameliorates NASH-induced liver fibrosis and disorder

PRI-724 是一种 CBP/β-连环蛋白信号传导抑制剂，可改善 NASH 诱导的肝纤维化和疾病

• 发表时间: 2022
• 作者: Yamaji K;Tokunaga Y;Iwabuchi S;Hashimoto S;Yamane D;Toyama S;Kitab B;Kimura K;Tsukiyama-Kohara K;Kohara M.
• 通讯作者: Kohara M.