CBPシグナル経路阻害による肝線維症からの離脱及び肝細胞機能再生機序の解明

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[目的] β-catenin/CBP選択的阻害剤PRI-724はHCVおよびHBVに起因する肝硬変患者を対象とした医師主導治験が進んでおり、新たな肝硬変治療薬として期待されている。非アルコール性脂肪肝炎 (NASH) は肝硬変、肝細胞がんへと進行する病態であり、患者数は日本のみならず世界で増加している。肝線維はNASHの予後を決定する因子であるが、現在、NASHに起因する肝線維症/肝硬変に対する治療薬は存在していない。本研究では、Wnt/β-カテニン/CBPシグナル阻害剤であるPRI-724の肝硬変治療効果についてその作用機序の解明を目指す。[方法] C57BL/6J (オス, 6週齢) にコリン欠乏・メチオニン減量高脂肪食 (CDAHFD) を14週間与えることで作成したNASH誘発肝線維化モデルマウスにPRI-724 (20 mg/kgもしくは60 mg/kg) を6週間投与した。肝線維化はsirius red染色および鍍銀染色で、肝機能はプロトロンビン時間で評価した。肝臓内の各種遺伝子の発現は定量RT-PCRを用いて測定した。さらに肝臓内リンパ球を分離後、FACSおよびシングルセルRNA-seqを用いて解析を行った[結果および考察] PRI-724が示す抗肝線維症活性については、肝線維の減少効果と肝細胞の正常化効果の両面から解析する。PRI-724投与マウスの肝臓を用いたscRNA-seq解析によりPRI-724投与による肝線維の減少に関与するMmp9を発現する細胞群として、Cd68+Marco+ クッパー細胞を同定した。