C型肝炎ウイルスによる遺伝子変異蓄積及び細胞不死化機序の解析

丙型肝炎病毒引起的基因突变积累及细胞永生化机制分析

• 批准号: 17013095
• 负责人: 小原 道法
• 金额: $ 5.18万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17013095/
• 关键词: C型肝炎ウイルス; 肝がん; 持続感染複製; WRN蛋白質; p53蛋白質

C型肝炎ウイルス(HCV)は宿主遺伝子に組み込まれる事なく持続感染し、高率に肝がんを発症する。肝細胞癌では染色体の増加、減少、切断などが観察され、その原因としてHCVの持続感染複製が遺伝子変異の誘導、異常修復による挿入や欠失の蓄積等を介してゲノム不安定化を惹起していると考えられる。そこでHCVの慢性感染が、不死化〜発癌初期に宿主細胞に持続的なDNA障害を惹起し、WRNなどのDNA修復系の阻害による遺伝子変異の蓄積の及び細胞周期異常の誘導により不死化にいたる可能性について解析した。HCV遺伝子発現に伴ってAP siteが顕著に誘導されることを見いだした。HCVコア蛋白質の発現細胞において、カンプトテシンにより誘導したDNA障害の修復が遅延化する事をコメットアッセイにより明らかにした。また、HCV全長遺伝子発現細胞において、遺伝子不安定化との関連が示されているWerner Syndromeの原因遺伝子、WRNヘリカーゼ蛋白質の発現が抑制されている事を見出した。特にコア蛋白質の発現細胞において、WRNヘリカーゼの蛋白質発現が抑制される事を明らかにした。HCVがコードするコア蛋白質によるWRNヘリカーゼの発現抑制が、DNA修復の遅延化に関与する事が示唆され、現在WRNヘリカーゼの発現抑制のメカニズム、発現回復に伴う修復遅延化への影響を解析中である。さらに、HCVの慢性感染による細胞の遺伝子傷害の誘導からゲノム不安定化を経て発癌に至る過程の分子機構の解明を目指して研究を進めている。

Hepatitis C ウ イ ル ス (HCV) は host legacy 伝 son に group み 込 ま れ る matter な く hold し 続 infection, high rate of に liver が ん を 発 disease す る. Hepatocellular carcinoma (HCC) で は chromosome の raised addition, reduce, to cut off the な ど が 観 examine さ れ, そ の reason と し て HCV の hold 続 infection replication が heritage 伝 sub - different の induction, abnormal repair に よ る scions into losing の accumulation on や owe を interface し て ゲ ノ ム not stabilization を provoked し て い る と exam え ら れ る. そ こ で chronic infection HCV の が, die ~ 発 cancer early に host cell に hold 続 な DNA handicap of を provoked し, WRN な ど の DNA repair is の resistance against に よ る heritage 伝 sub - different の accumulation の and び induced abnormal cell cycle の に よ り die change に い た る possibility に つ い て parsing し た. Traces of HCV 伝 発 に now with son っ て AP site が 顕 induced the に さ れ る こ と を see い だ し た. HCV コ ア protein の 発 now cells に お い て, カ ン プ ト テ シ ン に よ り induced し た DNA handicap of の repair が 遅 delay the す る matter を コ メ ッ ト ア ッ セ イ に よ り Ming ら か に し た. ま た length, HCV heritage 伝 発 now cells に お い て, but son 伝 unrest と の masato even が shown さ れ て い る Werner Syndrome の reason heritage 伝, WRN ヘ リ カ ー ゼ protein の 発 now が inhibit さ れ て い る matter を show the し た. Special に コ ア protein の 発 now cells に お い て, WRN ヘ リ カ ー ゼ の protein 発 now が inhibitory さ れ る matter を Ming ら か に し た. HCV が コ ー ド す る コ ア protein に よ る WRN ヘ リ カ ー ゼ の 発 inhibit が, DNA repair の 遅 delay the に masato and す が る things in business さ れ, now WRN ヘ リ カ ー ゼ の 発 now inhibit の メ カ ニ ズ ム, 発 restorations 遅 delay the reply に with う へ の influence を parsing で あ る. さ ら に chronic infection, HCV の に よ る cells の heritage 伝 child hurt の induced か ら ゲ ノ ム not stabilization を 経 て に 発 carcinoma to る process の molecular agencies の interpret を refers し を て research into め て い る.

项目成果

Characterization of hypervariable region in hepatitis C virus envelope protein during acute and chronic infection

• DOI: 10.1007/s00705-004-0470-0
• 发表时间: 2005-05-01
• 期刊: ARCHIVES OF VIROLOGY
• 影响因子: 2.7
• 作者: Higashi, K;Tsukiyama-Kohara, K;Kohara, M
• 通讯作者: Kohara, M

Host sphingolipid biosynthesis as a target for hepatitis C virus therapy

• DOI: 10.1038/nchembio742
• 发表时间: 2005-11-01
• 期刊: NATURE CHEMICAL BIOLOGY
• 影响因子: 14.8
• 作者: Sakamoto, H;Okamoto, K;Sudoh, M
• 通讯作者: Sudoh, M

Pre-treatment prediction of interferon-aefficacy in chronic hepatitis C patients

慢性丙型肝炎患者干扰素疗效的治疗前预测

• 发表时间: 2006
• 期刊: Clinical Gastroenterology and Hepatology (in press)
• 作者: Hayashida;K.
• 通讯作者: K.

Intracellular-diced dsRNA has enhanced efficacy for silencing HCV RNA and overcomes variation in the viral genotype

• DOI: 10.1038/sj.gt.3302734
• 发表时间: 2006-06-01
• 期刊: GENE THERAPY
• 影响因子: 5.1
• 作者: Watanabe, T.;Sudoh, M.;Kohara, M.
• 通讯作者: Kohara, M.

RNAiによるC型肝炎ウイルス治療戦略

使用 RNAi 的丙型肝炎病毒治疗策略

• 发表时间: 2005
• 作者: Aikawa Y;Katsumoto K;Zhang P;Shima H;Shino M;Terui K;Ito E;Ohno H;Stanley ER;Singh H;Tenen DG;Kitabayashi I.;渡邊 綱正
• 通讯作者: 渡邊 綱正