C型肝炎ウイルスの免疫寛容獲得及びその破綻による慢性炎症

丙型肝炎病毒免疫耐受获得和分解导致的慢性炎症

• 批准号: 20060037
• 负责人: 小原 道法
• 金额: $ 6.14万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20060037/
• 关键词: C型肝炎ウイルス; 持続感染; 免疫寛容; 慢性炎症; 加齢

C型肝炎ウイルス(HCV)は感染後、高率に持続感染化し、慢性肝炎、更に高率に肝細胞癌を発症する。HCV感染ヒト肝臓組織ではHCVが持続的に複製し、特異的細胞障害性T細胞(CTL)が誘導されているにも関わらず、ウイルス感染細胞が完全には排除されないことが知られている。このことから持続感染が成立する理由の一つとしてHCVに対して宿主側が免疫寛容状態になっていることが推測される。我々はCre/loxPシステムでHCV遺伝子を導入したトランスジェニック(Cre/loxP/HCV-Tg)マウスと、IFN誘導性のCreを発現するトランスジェニック(Mx-Cre-Tg)マウスを交配させることにより、任意の時期にHCV遺伝子をスイッチング発現するトランスジェニック(Cre/loxP/HCV-MxCreTg)マウスを作製した。Poly(I:C)投与により発現させた肝臓内のHCV蛋白は、完全に排除されることなく、600日以上の持続的な発現が確認された。形態学的には遺伝子発現後6～7日で壊死を伴う比較的高度の炎症細胞浸潤が認められ、その後、門脈域を中心とした弱い炎症反応が持続的にみられた。他の病態としては肝細胞の膨化、脂肪変性、グリコーゲン変性、肝細胞索の乱れ、線維化、肝細胞癌およびリンパ腫などがみられた。脂肪変性1に関しては遺伝子発現後21日から認められた。以上より、スイッチング発現システムを樹立したことにより、発生段階でのHCV遺伝子の発現はなくなり、胎仔に影響を与えることなくHCV持続感染時に似た免疫反応状態をつくることができた。

Hepatitis C ウ ス ス ス(HCV) に infection, high rate of に persistent 続 infection, chronic hepatitis, and even more に high rate of に hepatocellular carcinoma を occurrence する. HCV infection ヒ ト routine liver tissue で は HCV が hold 続 に copy し, specific cells handicap of T cell (CTL) induced さ が れ て い る に も masato わ ら ず, ウ イ ル ス infected cells が completely に は exclude さ れ な い こ と が know ら れ て い る. こ の こ と か ら hold 続 infection が established す る reason の a つ と し て HCV に し seaborne て host side が immune state of understanding let に な っ て い る こ と が speculation さ れ る. I 々 は Cre/loxP シ ス テ ム で HCV heritage 伝 son を import し た ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク (Cre/loxP/HCV - Tg) マ ウ ス と, IFN induced の Cre を 発 now す る ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク (Mx - Cre - Tg) マ ウ ス を mating さ せ る こ と に よ り, arbitrary の に HCV 伝 son を ス イ ッ チ ン グ 発 now す る ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク (Cre/loxP/HCV - MxCreTg) マ ウ ス を cropping し た. Poly real (I: C) cast with に よ り 発 now さ せ た perforatien は の HCV proteins in the liver, completely に exclude さ れ る こ と な く, more than 600 days の hold 続 な 発 が now confirmed さ れ た. Morphology に は posthumous son 伝 発 now after 6 ~ 7 で 壊 dead を with う more highly の inflammatory cells infiltrating が recognition め ら れ, そ の, portal domain を center after と し た weak い anti inflammation 応 が hold 続 に み ら れ た. He の pathological と し て の は liver cells expanded, fat - sex, グ リ コ ー ゲ ン - sex, liver cell line の disorderly れ, line d and hepatocellular carcinoma (HCC) お よ び リ ン パ swollen な ど が み ら れ た. 21 days after the discovery of the 伝 substance of fatty property 1に, ら ら was confirmed to be められた. Above よ り, ス イ ッ チ ン グ 発 now シ ス テ ム を set し た こ と に よ り, 発 Duan Jie で の HCV heritage 伝 son の 発 now は な く な り, tire seed に influence を and え る こ と な く HCV hold 続 infection に like た state immunity against 応 を つ く る こ と が で き た.

项目成果

抗C型肝炎ウイルス効果を有するベンゾフラン誘導体

具有抗丙型肝炎病毒作用的苯并呋喃衍生物

• 发表时间: 2009

Hepatitis C Virus Impairs p53 via Persistent Overexpression of 3β-Hydroxysterol Δ24-Reductase

• DOI: 10.1074/jbc.m109.043232
• 发表时间: 2009-12-25
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Nishimura, Tomohiro;Kohara, Michinori;Tsukiyama-Kohara, Kyoko
• 通讯作者: Tsukiyama-Kohara, Kyoko

HCV遺伝子組換えワクチニアウイルスの治療ワクチン効果

HCV重组痘苗病毒的治疗疫苗功效

• 发表时间: 2008
• 作者: 関口敏;千代智子;飛田良美;松原明弘;保富康宏;水野喬介;村井深;小原道法
• 通讯作者: 小原道法

Inhibition of hepatitis C virus infection and expression in vitro and in vivo by recombmant ade ovirus expressing short hairpin RNA.

表达短发夹RNA的重组腺病毒在体外和体内抑制丙型肝炎病毒感染和表达。

• 发表时间: 2008
• 期刊: J. Gastroenterology 23(9)
• 作者: Yamano;T.;Sakamoto N.
• 通讯作者: Sakamoto N.

Pathogenesis of hepatitis C virus in vitro and in vivo.

丙型肝炎病毒的体外和体内发病机制。

• 发表时间: 2010
• 作者: Tokunaga;F.;Kasumi Kurasawa;Harumi Suzuki;Tsukiyama-Kohara K.
• 通讯作者: Tsukiyama-Kohara K.