C型肝炎ウィルスの細胞および個体免疫系修飾による持続感染成立機序の解析とその制御

细胞和个体免疫系统改造导致丙型肝炎病毒持续感染的机制分析及调控

• 批准号: 14021136
• 负责人: 小原 道法
• 金额: $ 3.84万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14021136/
• 关键词: C型肝炎ウイルス; 持続感染; インターフェロン; 免疫抑制; 免疫寛容

C型肝炎ウイルスは世界中で2億人、日本でも200万人にのぼる感染者が存在することから重大かつ深刻な感染症のひとつである。HCV感染の最も深刻な問題は、感染後80〜90%の高率で持続感染化し、さらに毎年3万6千人もが肝細胞癌を発症し、そしてその多くが死に至ることである。この持続感染機構と発癌機序を明らかにし有効な対策をたてることは重要かつ緊急の社会的要請となっている。特に現在、唯一有効な抗HCV薬としてインターフェロン(IFN)が用いられているが、有効率は30%程度と低く、副作用も強く治療可能な対象者が限られ、治療途中での中止例も20-30%に上ることから、より安全で有効な治療薬の開発が求められている。HCVは複製中間体として2本鎖RNAを作ることにより、生体の防御システムであるインターフェロン系を誘導するはずであるが、IFN系により排除されずに持続感染する。このIFN系などの細胞内免疫から逃避する機構を解明するために、我々はHCVの全長遺伝子がコンディショナルに発現し、かつ細胞内でウイルスが複製しうる系を作成して、HCVの発現がインターフェロンシグナル伝達系に与える影響を経時的に検討した。特に、複製中間体である2本鎖RNAにより活性化されるIRF-3とHCVの関係について解析した。HCVの全長遺伝子を発現させると一過性にIFN-βが誘導されるが、約1週間で発現前のレベルに低下した。IRF-3の活性型である2量体形成を検討したところ、HCVの発現によるIRF-3の2量体形成誘導はNDV感染時に比較して微弱であることが示された。また、HCVの発現によってIRF-3の細胞質から核内への移行が阻害されていることが明らかとなった。HCVは複製中間体である2本鎖RNAによって引き起こされる、もっとも初期の反応であるIRF-3の活性化を抑制している可能性が示された。今後は、この抑制機序について解析を進めていく。

Hepatitis C virus infection exists in more than 200 million people in the world and 2 million in Japan. The most profound problem of HCV infection, 80% high rate of infection after infection, 36, 000 cases of liver cancer in a year, and many deaths to death after infection. In accordance with the order of the cancer mechanism of the infection mechanism, it is clear that there are policies and policies that are important and urgent for the society. At present, there are only anti-HCV antiviral drugs (IFN), low incidence rates of 30%, severe side effects that may cause severe symptoms, 20-30% of cases of termination of treatment during treatment, and emergency treatment. In the HCV copy, this RNA is used to prevent infection, to prevent infection, to prevent infection and to prevent infection. The IFN system is used to evade the immune response of the whole cell of the HCV, the whole cell of the IFN, the whole cell of Feature, copy, copy, RNA, activate, IRF-3, HCV, analyze. The full-length of HCV children show that there is a significant change in IFN- β-response, and there is no significant difference between the two groups in about 1 year. The formation of IRF-3-active IRF-3-2 body weight and HCV-induced NDV infection were significantly higher than those of NDV infection, and the formation of HBV-DNA was not detected by Elisa. Both HCV and HCV show that there is a significant increase in the number of IRF-3 cells in the nucleus and that the migration is blocked. In the HCV copy, there are two copies of the RNA copy that will lead to the activation of the IRF-3 in the initial phase and the possibility of inhibition. In the future, we will restrain the sequence of the machine and analyze the progress.

项目成果

小原 道法: "肝炎ウイルス感染モデル.ヒト型モデル動物"シュプリンガー・フェアラーク. 46-52 (2002)

Michiho Ohara：“肝炎病毒感染模型。人类模型动物”Springer-Verlag 46-52 (2002)。

Takaku, S.: "Induction of hepatic injury by HCV structural protein-specific CD8^+ class I MHC molecule-restricted murine CTLs in transgenic mice expressing the HCV structural genes"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 301(2). 330-337 (2003)

Takaku，S.：“在表达HCV结构基因的转基因小鼠中通过HCV结构蛋白特异性CD8^I类MHC分子限制性鼠CTL诱导肝损伤”Biochem。

Mizukawa, Y.: "Direct evidence for IFN-g production by effector memory CD8^+ T cells residing at an effector site of pathology in fixed drug eruption : A model for epidermal injury mediated by skin resident T cells"J. Amer. Patho.. 161. 1337-1347 (2002)

Mizukawa, Y.：“固定药疹病理学效应位点上的效应记忆 CD8^ T 细胞产生 IFN-g 的直接证据：皮肤驻留 T 细胞介导的表皮损伤模型”J.

Yoshida, T.: "Activation of STAT3 by the hepatitis C virus core protein leads to cellular transformation"J. Exp. Med.. 196. 641-653 (2002)

Yoshida, T.：“丙型肝炎病毒核心蛋白激活 STAT3 导致细胞转化”J.

Kashiwagi, T.: "Promoter/origin structure of the complementary strand of hepatitis C virus genome"J. Biol. Chem.. 277. 28700-28705 (2002)

Kashiwagi, T.：“丙型肝炎病毒基因组互补链的启动子/起源结构”J.