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C型肝炎ウイルスによる遺伝子変異蓄積及び細胞不死化機序の解析

丙型肝炎病毒引起的基因突变积累及细胞永生化机制分析

基本信息

批准号：
18012052
负责人：
小原道法
金额：
$ 7.3万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18012052/
关键词：
C型肝炎ウイルス肝がん持続感染複製 WRN蛋白質 p53蛋白質

项目摘要

C型肝炎ウイルス(HCV)は肝臓細胞に持続感染し,慢性肝炎,肝硬変を引き起こし,高頻度に肝細胞癌を発生させる。我々は,現在までに,全長HCV遺伝子を発現する細胞において活性酸素(ROS)の過剰産生力が認められ,その細胞ゲノム中に塩基損傷修復の中間体,AP部位の量が上昇する事を示し,HCVが引き起こすROSの過剰産生が積極的にDNAの障害に関わる事示唆している。更にHCVのMSIへの関与を解析する目的で,マイクロサテライトマーカー様配列(CA)の下流にハイグロマイシン耐性遺伝子をアウトフレームに連結したレポーター遺伝子を,レンチウイルス遺伝子導入系を用いて作成し,レポーター遺伝子を肝細胞株に導入後,同細胞にHCV各遺伝子を発現するレンチウイルスを感染させ,MSIアッセイを行った。その結果,HCV Core,NS4B,NS5A,NS5Bの発現に伴いハイグロマイシン耐性コロニーの形成能が上昇した。ゲノム中に挿入されたレポーター遺伝子の塩基配列を決定した結果,NS4B,NS5Aの発現細胞で,アウトフレームからインフレームへのCA長の変化を伴うCA配列の不安定性が認められた。一方,HCV Core,NS5Aに関してはCA長の変化なしに,ハイグロマイシンへの耐性を獲得していた事から,MSIとは別に転写後レベルで,ハイグロマイシン耐性遺伝子の発現を調節する可能性が考えられた。また,酸化ストレスがMSIに関与するとの報告がある事から,各HCV遺伝子発現細胞のROSレベルを酸化ストレスに対する蛍光基質,DCFHを用いたで定量したが,コロニー系性能との顕著な相関は認められなかった。以上から,HCVはNS4B,NS5B等の発現により,酸化ストレスの上昇とは異なるメカニズムによって,MSIを引き起こし,遺伝子不安定化に寄与する事が示唆された。現在,その機序を明らかにする目的で,MSIに関わるミスマッチ修復関連因子群の発現解析を進めている。

Hepatitis C virus (HCV) continues to infect liver cells, causing chronic hepatitis and liver cirrhosis, and hepatocellular carcinoma develops with high frequency. We now recognize that the production of ROS in cells where full-length HCV genes are produced increases the amount of AP sites, an intermediate in gene repair, in cells where HCV genes are induced and ROS production is actively involved in DNA damage. For the purpose of analysis of HCV MSI, the downstream HCV resistance gene was linked to the HCV resistance gene, and the HCV resistance gene was introduced into the liver cell line. After the HCV resistance gene was introduced into the liver cell line, the HCV resistance gene was detected in the same cell. As a result,HCV Core, NS4B, NS5A, NS5B appeared with an increase in the formation of HCV resistance. As a result of the determination of the base alignment of NS4B and NS5A cells, the CA length of NS4B and NS5A cells was determined to be unstable. On the one hand,HCV Core,NS5A is related to CA growth and development, and the possibility of MSI regulation of CA growth and development is examined. In addition, the results of the study indicate that the expression of ROS in HCV gene expression cells is related to the expression of DCFH. In the above,HCV NS4B, NS5B and other development, acidification, rise in temperature,MSI, and genetic instability have been identified. Now, for the purpose of identifying the mechanism,MSI is related to the occurrence of repair related factors.

项目成果

期刊论文数量（35）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Crucial role of the small GTPase ARF6 in hepatic cord formation during liver development

DOI：
10.1128/mcb.00298-06
发表时间：
2006-08-01
期刊：
MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY
影响因子：
5.3
作者：
Suzuki, Teruhiko;Kanai, Yoshiakira;Kanaho, Yasunori
通讯作者：
Kanaho, Yasunori

Evaluation of the cyclophilin inhibitor DEBIO-025 in hepatitis C virusinfected chimeric mice in vivo.

亲环蛋白抑制剂 DEBIO-025 在丙型肝炎病毒感染的嵌合小鼠体内的评价。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
Hepatology 45
影响因子：
0
作者：
小笠原康悦;藤原成芳;Ogasawara K;Nishimura T;Kitabatake M;Nakagawa S;Inoue K
通讯作者：
Inoue K

Morphology of hepatitis C and hepatitis B virus particles as deterted by immunogold electron microscopy.

通过免疫金电子显微镜检测丙型肝炎和乙型肝炎病毒颗粒的形态。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Med. Mol. Morphol. 39(29)
影响因子：
0
作者：
小笠原康悦;藤原成芳;Ogasawara K;Nishimura T;Kitabatake M;Nakagawa S;Inoue K;Mashiba T;Totsugawa T;Watanabe T;Mashiba T.;Inoue K.;Nakagawa S;Kaito M.;Kaito M.;Kaito M.;Miki A.;Nakatsu Y.;Suzuki T.;Murakami K.;Nishitsuji H.;Kaito M.
通讯作者：
Kaito M.

SARS-CoV spike protein recombinant vaccinia virus efficiently induces neutralizing antibodies in spite of pre-immunization with vaccinia virus.

尽管用痘苗病毒进行预免疫，但 SARS-CoV 刺突蛋白重组痘苗病毒仍能有效诱导中和抗体。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
Vaccine 25
影响因子：
0
作者：
Inubushi S.;Sakamoto N.;Nishimura T.;Nishimura T.;Kitabatake M.
通讯作者：
Kitabatake M.

Morphological identification of hepatitis C virus E1 and E2 envelope glycoproteins on the virion surface using immunogold electron microscopy.

使用免疫金电子显微镜对病毒颗粒表面的丙型肝炎病毒 E1 和 E2 包膜糖蛋白进行形态学鉴定。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
International Journal of Molecular Medicine 18(4)
影响因子：
0
作者：
Kaito M;Watanabe S;Konishi M;et al.
通讯作者：
et al.

DOI：
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作者：
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DOI：
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DOI：
发表时间：
2006
期刊：
影响因子：
0
作者：
Nishimura T.;Kasama Y.;Shuda M.;Nakagawa S.;Saito M.;Kohara M.;Tsukiyama-Kohara K.;井上和明;佐藤憲一;渡邊綱正;Umehara T.;Umehara T.;Tsukiyama-Kohara K;小原恭子;小原道法;Inoue K.;小原道法;西村知裕;井上和明;中川慎一郎;神澤範行;小原道法;中川慎一郎;神澤範行;Mashiba T.
通讯作者：
Mashiba T.