C型肝炎ウィルスの細胞および個体免疫系修飾による持続感染成立機序の解析とその制御

细胞和个体免疫系统改造导致丙型肝炎病毒持续感染的机制分析及调控

• 批准号: 13226136
• 负责人: 小原 道法
• 金额: --
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13226136/
• 关键词: C型肝炎ウィルス; 持続感染; インターフェロン; 免疫抑制; 免疫寛容

「研究の目的」C型肝炎ウイルス(HCV)の持続感染成立機序と肝がん発症機構を明らかにする事を目的とする。HCV感染の大きな特徴として、20〜30年間にわたって持続感染することがあげられる。そこで(1)感染肝細胞のインターフェロン(IFN)系によるウイルス排除機構を阻害する可能性、および(2)CTLによるHCV感染細胞のアポトーシス誘導阻害の可能性について解析した。「方法と結果」C型肝炎ウイルス(HCV)に対してインターフェロン(IFN)治療感受性群と非感受性群の存在が認められている。そこで、IFNの治療効果を規定している宿主側要因を特定することを目的として、HCV感染者の肝生検材料でIFNシグナル伝達系の解析を行った。その結果、IFNα/β受容体の発現量は、感受性群では非感受性群に比較して有意に高く、また、JAB、CIS3の発現も高く、IFN感受性との相関性が認められた。2-5ASならびにPKRについては有意な相関は認められなかった。また、HCVによる抗アポトーシス性の獲得機構をHCVトランスジェニックマウス(CN2マウス)を用いて解析した。HCV遺伝子を発現しているCN2マウスに抗Fas抗体を投与し、24時間生存時間を観察した。HCV遺伝子を発現すると、DNA断片化が遅延し、カスパーゼ-3/7、カスパーゼ-9の活性化が減弱し、チトクロムcの放出が抑えられた。「考察」IFN非感受性群では、HCV感染によりIFNシグナル伝達系の遺伝子発現が修飾、抑制されている可能性が示された。また、CN2遺伝子が発現すると非発現マウスに比べて肝細胞のアポトーシスが抑制され、死ににくくなることが確認できた。以上の結果は、生体が本来持つCTLによるFasを介したウイルス蛋白質発現肝細胞の排除機構をHCVが回避する機構のひとつとして重要な知見と考えられる。

の "research purposes" hepatitis C ウ イ ル ス の hold 続 (HCV) infection was established machine sequence と liver が ん 発 disease agency を Ming ら か に す る matter を purpose と す る. HCV infection has major な な characteristics と て て and にわたって persistent 続 infection する する とがあげられる over 20 to 30 years. そ こ で (1) infected liver cells の イ ン タ ー フ ェ ロ ン (IFN) に よ る ウ イ ル ス exclude agency を resistance against す る possibility, お よ び (2) the CTL に よ る HCV infected cells の ア ポ ト ー シ ス induced resistance against の possibility に つ い て parsing し た. "Methods と results" hepatitis C ウ イ ル ス (HCV) に し seaborne て イ ン タ ー フ ェ ロ ン (IFN) therapy sensibility group of と exist the sensibility group of の が recognize め ら れ て い る. そ こ で, interferons の treatment services fruit を し て い る side will host を specific す る こ と を purpose と し て, HCV infection の liver 検 raw material で IFN シ グ ナ ル 伝 line of analytical を is の っ た. そ の results, interferons alpha/beta, let body の 発 now は, sensibility group of で は the sensibility group of に compare し て intentionally に く, ま た, JAB, CIS3 の 発 now も high く, IFN susceptibility と の phase masato sex が recognize め ら れ た. 2-5ASならびにPKRに て て に interested in な related recognize められな った った った. ま た, HCV に よ る resistance ア ポ ト ー シ ス sex の from institutions を HCV ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス (CN2 マ ウ ス) を with い て parsing し た. HCV 伝 offspring を present <s:1> て る るCN2 ウスに ウスに anti-fas antibody を administered to <s:1>, 24-hour survival time を観 to observe た. HCV posthumous son 伝 を 発 now す る と, DNA fragment が 遅 delay し, カ ス パ ー ゼ - 3/7, カ ス パ ー ゼ - 9 の activity weakened が し, チ ト ク ロ ム c の release が え suppression ら れ た. "Consider" IFN the susceptibility of で は, HCV infection に よ り IFN シ グ ナ ル 伝 da is の heritage 伝 発 が modification now, inhibit さ れ て い が る possibility in さ れ た. ま た, CN2 survived 伝 が 発 now す る と non 発 now マ ウ ス に than べ て hepatocellular の ア ポ ト ー シ ス が inhibit さ れ, dead に に く く な る こ と が confirm で き た. が の above results は, body was holding つ CTL に よ る Fas を interface し た ウ イ ル ス protein 発 の is liver cells eliminate institutional を HCV が avoid す る institutions の ひ と つ と し て important な knowledge と exam え ら れ る.

项目成果

K. Tsukiyama-Kohara: "Adipose tissue reduction in mice lacking the translational inhibitor 4E-BP1"Nature Med.. 7. 1128-1132 (2001)

K. Tsukiyama-Kohara：“缺乏翻译抑制剂 4E-BP1 的小鼠脂肪组织减少”Nature Med.. 7. 1128-1132 (2001)

Y. Shimoda: "Pax-6 controls the expression of Lewis x epitope in the embryonic forebrain by regulating 1, 3-fucosyltransferase IX expression"J. Biol. Chem.. (in press). (2002)

Y. Shimoda：“Pax-6 通过调节 1, 3-岩藻糖基转移酶 IX 的表达来控制胚胎前脑中 Lewis x 表位的表达”J.

T. Ito: "Establishment of a Quantitative Assay for HCV Infectivity in a Cell Culture System"Hepatology. 34. 566-572 (2001)

T. Ito：“细胞培养系统中 HCV 感染性定量测定的建立”肝病学。

K. Machida: "Inhibition of cytochrome C release in Fas-mediated signaling pathway in transgenic mice induced to express hepatitis C viral proteins"J. Biol. Chem.. 276(15). 12140-12146 (2001)

K. Machida：“在诱导表达丙型肝炎病毒蛋白的转基因小鼠中，抑制 Fas 介导的信号通路中细胞色素 C 的释放”J.

T. Hiigle: "The hepatitis C virus nonstructural protein 4B is an integral endoplasmic reticulim membrane protein"Virology. 284. 70-81 (2001)

T. Hiigle：“丙型肝炎病毒非结构蛋白 4B 是一种完整的内质网膜蛋白”病毒学。