Importance of cell differentiation and lytic viral replication in EBV-related epithelial tumor formation

细胞分化和裂解病毒复制在 EBV 相关上皮肿瘤形成中的重要性

• 批准号: 21K07054
• 负责人: 吉山 裕規
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Shimane University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07054/
• 关键词: ウイルス発がん; 上皮性腫瘍; Epstein-Barrウイルス; 上皮細胞腫瘍; EBウイルス; 細胞分化; 溶解感染; 扁平上皮細胞

Epstein-Barrウイルス(EBV)感染によって起こる上皮細胞の腫瘍形成機構の研究を行なった。初代鼻咽頭粘膜細胞にEBVを感染させ３次元培養すると、細胞の分化に伴い溶解感染が起き、細胞の移動性が高まった。これより、上皮細胞の分化はEBVの溶解感染を誘導し、細胞の腫瘍化を促す可能性があると考えた。これまでの研究で、分化度の異なる口腔扁平上皮細胞株にEBVを感染させると、持続感染細胞中に潜伏感染しているウイルスゲノム数の多少とは無関係に、溶解感染を起こし持続感染細胞を樹立できないものと、BART microRNAを高発現し、持続感染細胞を樹立できるものに分かれた。BARTmicroRNAが上皮間葉転換に重要であると考えられた。本年度は、胃上皮細胞を用いて、非感染細胞に比べて、EBV感染細胞を選択的に障害する抗腫瘍剤の研究を行った。非感染細胞に比べて、EBV感染細胞が、ブレオマイシンとその誘導体であるゼオシンに感受性が高いことを発見した。ブレオマイシン/ゼオシンがDNA損傷応答(DDR)を介してEBV陽性胃癌細胞株優位に細胞死を誘導する分子メカニズムを調べた。 BZLF1欠損EBV に感染した胃癌細胞では、細胞障害性の増加は観察されなかった。ゼオシン処理は、非感染細胞よりもEBV感染細胞でp-γH2AXをより強く誘導した。ゼオシン処理はまた、非感染細胞と比較して、EBV感染細胞におけるアネキシンV陽性細胞の数および切断されたカスパーゼ-3の発現を増加させた。さらに、ゼオシン処理は、EBV 感染細胞における BZLF1 発現を増加させ、感染性ウイルスを培養上清に放出した。これらの結果から、ブレオマイシン/ゼオシンが、EBV 溶解感染とその後のカスパーゼ 3 依存性アポトーシスを介して、DDR および EBV 陽性細胞特異的な宿主細胞死を誘導することが考えられた。

Epstein-Barr virus (EBV) infection and tumor-forming mechanisms of epithelial cells were studied. EBV infection in primary nasopharyngeal mucosa cells, cell differentiation, lysis, infection, and cell mobility are highly variable. The possibility of EBV lysis and infection induction in epithelial differentiation and tumor differentiation is examined. These studies include: EBV infection in oral squamous epithelial cell lines with different degrees of differentiation; latent infection in persistently infected cells regardless of the number of cells; lysis of infection; establishment of persistently infected cells; high BART microRNA expression; and establishment of persistently infected cells. BART microRNA is important for epithelial cell regeneration. This year, we conducted research on anti-tumor agents for the treatment of gastric epithelial cells, non-infected cells, and EBV infected cells. Non-infected cells are more susceptible than EBV infected cells. DNA damage response (DDR) mediates cell death in EBV positive gastric cancer cell lines. BZLF1 deficiency in EBV infection in gastric cancer cells, cell damage and increased detection In addition, EBV-infected cells were also treated with p-gamma H2AX. The number of EBV-positive cells and the number of uninfected cells increased when compared with uninfected cells. In addition, BZLF1 expression in EBV infected cells was increased and the culture supernatant was released. The results of this study include: EBV lytic infection, 3-dependent infection, DDR and EBV positive cell-specific host cell death.

项目成果

Analysis of chromatin structural aberrations in Epstein-Barr virus (+) Burkitt lymphoma

EB 病毒 ( ) 伯基特淋巴瘤染色质结构畸变分析

• 发表时间: 2022
• 作者: Atsushi Okabe;Takahiro Fujii;Masaki Fukuyo;Bahityar Rahmutulla;Hironori Yoshiyama;Patrick Tan;Atsushi Kaneda
• 通讯作者: Atsushi Kaneda

ブレオマイシン類縁体のゼオシンはEBV陽性胃がん細胞を細胞死に導く

Zeocin 是一种博莱霉素类似物，可诱导 EBV 阳性胃癌细胞死亡

• 发表时间: 2022
• 作者: Aung Phyo Wai;飯笹久;Yuxing Liu;Afifah Fatimah;Thin Myat Moe;Mst Mahmuda Khatun;小野村大地;岡田俊平;吉山裕規
• 通讯作者: 吉山裕規

チロシンキナーゼ阻害剤ダサチニブは、Epstein-Barrウイルス感染細胞優位に胃上皮細胞を障害する

酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼主要损害 Epstein-Barr 病毒感染细胞中的胃上皮细胞。

• 发表时间: 2022
• 作者: Yuxing Liu;飯笹久;Aung Phyo Wai;Afifah Fatimah;Mst Mahmuda Khatun;小野村大地;岡田俊平;吉山裕規
• 通讯作者: 吉山裕規

島根大学医学部微生物学講座

岛根大学医学院微生物学系

University of Tubingen(ドイツ)

图宾根大学（德国）