肝インスリン‐脳レプチン作用間の新規臓器連関での分子機序と生理的/病的意義の解明

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生物は、食べ物が足りない状況になると、無駄なカロリーの消費を減らしたり、食欲を増やしたりして生命を維持するが、どのような仕組みでこのような反応が生じるのかは、十分に分かっていない。そこで今回、このような体に備わっている仕組みの解明に取り組んだ。食べ物を食べると、膵臓からインスリンというホルモンが血液中に分泌される。食べ物が足りない場合はこの逆で、インスリンの分泌が減り血液中のインスリン濃度が低下する。研究代表者らは、肝臓がインスリン濃度の減少を感知し、sLepRというタンパクを血中に放出することを見出した。そして、放出されたsLepRが、レプチンというホルモンを捕捉して、レプチンが有している「カロリー消費を亢進したりする働きや食欲を抑制する働き」を止めることにより、カロリー消費を抑え、食欲を増やしていることを発見した。さらに、食物の摂取が不足した際の生命の維持において、重要な役割を果たしていることを予想して、sLepRを分泌できないようにしたマウスを作成した。すると、肝臓からのsLepRを分泌がなくなると、食物摂取不足の状態でもカロリー消費が節約できず、その結果、生命を維持できなくなった。すなわち、カロリー摂取の減少を肝臓が感知して生命を守る信号を送っているというこれまで知られていなかった仕組みを解明できた。さらに、この肝臓から分泌されるsLepRの血液中の濃度は、糖尿病の患者で血糖値が高い時にも増加していることを見出した。肝臓でのインスリンの効きがわるくなると血糖値が上昇するが、この仕組みがsLepRの血液中の濃度を上げていると考えられる。これまで、血糖値が上昇している時に食欲の亢進が生じやすいことが報告されてたが、その理由は明らかになっていなかった。今回の発見は、その理由の一つと考えられ、糖尿病患者が食べ過ぎることを防ぐ方法への応用に繋がることが期待される。