Development pf novel immune checkpoint inhibition therapy for neuroblastoma focusing on the tumor infiltrating immune cells

开发针对神经母细胞瘤的新型免疫检查点抑制疗法，重点关注肿瘤浸润免疫细胞

• 批准号: 21K08626
• 负责人: 井上 成一朗
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Saitama Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08626/
• 关键词: 神経芽腫; 小児悪性腫瘍; 腫瘍免疫; 免疫チェックポイント阻害; NK細胞; CD69 陽性リンパ球; 腫瘍浸潤リンパ球; 腫瘍浸潤免疫細胞

マウス神経芽腫モデルを用いて、腫瘍に対し抗PD-1/PD-L1抗体による免疫チェックポイント阻害療法を施行した際の免疫反応に関して、腫瘍に浸潤する免疫細胞解析を基づきそのメカニズムの解明を試みた。神経芽腫を自然発症するTH-MYCNトランスジェニックマウスでは腫瘍細胞表面にPD-1分子の発現を認め、このPD-1抗原が抗PD-1 抗体による免疫療法のターゲットになることを報告した（Takeuchi et al 35th International Symposium of Pediatric Surgical Research 2002, Takeuchi et al Pediatr Surg Int. 2022).さらに、マウス神経芽腫細胞株neur-2aを用いた研究で、皮下の腫瘍結節を形成したマウスに抗PD-1/PD-L1抗体投与を行うと、腫瘍増殖抑制効果が得られることを確認し、その際腫瘍組織には①CD69分子を発現した活性化CD8陽性リンパ球(井上他　第59回日本小児外科学会学術集会)及び②CD49陽性natural killer (NK)細胞(Inoue et al 54th congress of the International Society of Pediatric Oncology)が浸潤していることを報告した。これら抗腫瘍効果を持つ免疫細胞の腫瘍浸潤と腫瘍重量と負の相関を認めるため、抗体治療による抗腫瘍免疫反応において重要な役割を果たしていると考えられた。この２種の重要な免疫細胞が腫瘍組織の微小環境(TME:Tumor Micro environmenet)において相互作用を及ぼしながら、抗腫瘍免疫反応の主役を担っていると考えられる。

The immune response to anti-PD-1/PD-L1 antibodies and immune cell analysis of tumor infiltration is an important part of the immune response to tumor infiltration. The natural development of neuroblastoma is reported in this paper (Takeuchi et al 35th International Symposium of Pediatric Surgical Research 2002, Takeuchi et al Pediatr Surg Int. 2022). In this study, the neuroblastoma cell line neuron-2a was used to study the formation of subcutaneous nodules. Anti-PD-1/PD-L1 antibody was administered to the tumor growth inhibition effect. CD8positive cells (Inoue et al 54th congress of the International Society of Pediatric Oncology) and CD49 positive natural killer (NK) cells (Inoue et al 54th congress of the International Society of Pediatric Oncology) were also reported. Anti-tumor immune response is important for immune cell infiltration and tumor weight. These two important immune cells interact with tumor microenvironment (TME) and play an important role in Tumor immune response.

项目成果

マウス神経芽腫モデルにおける重複免疫チェックポイント阻害によるNK細胞腫瘍浸潤誘導と抗腫瘍効果の検討

在小鼠神经母细胞瘤模型中诱导 NK 细胞肿瘤侵袭并通过双重免疫检查点抑制研究抗肿瘤作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 井上成一朗;堀内大;竹内優太;村上孝;小高明雄
• 通讯作者: 小高明雄

Increased CD11b+-CD49b+natural killer (NK) cell tumor infiltration after co-administration of anti-PD-1/PD-L1 antibodies in a murine neuroblastoma model

在小鼠神经母细胞瘤模型中联合施用抗 PD-1/PD-L1 抗体后 CD11b -CD49b 自然杀伤 (NK) 细胞肿瘤浸润增加

• 发表时间: 2022
• 作者: Inoue S;Horiuchi Y;Takeuchi Y;Murakami T;Odaka A,
• 通讯作者: Odaka A,

マウス免疫チェックポイント阻害による腫瘍 DC 浸潤誘導のメカニズム解析 PD-1/PD-L1 blockade followed by tumor infiltration of DCs in neuroblastoma

神经母细胞瘤中小鼠免疫检查点抑制PD-1/PD-L1阻断诱导肿瘤DC浸润的机制分析

• 发表时间: 2022
• 作者: Okihara Masaaki;Takeuchi Hironori;Kikuchi Yukiko;Akashi Isao;Kihara Yu;Konno Osamu;Iwamoto Hitoshi;Oda Takashi;Tanaka Sachiko;Unezaki Sakae;Hirano Toshihiko;政井恭兵;井上成一朗，竹内優太，小高明雄，別宮好文
• 通讯作者: 井上成一朗，竹内優太，小高明雄，別宮好文

マウス神経芽腫モデルを用いた経口不飽和脂肪摂取の生存延長メカニズム解析の試み

尝试利用小鼠神经母细胞瘤模型分析口服不饱和脂肪摄入的生存延长机制

• 发表时间: 2022
• 作者: Muto Jun;Fukuda Shinji;Watanabe Kenji;Dai Xiuju;Tsuda Teruko;Kiyoi Takeshi;Kameda Kenji;Kawakami Ryosuke;Mori Hideki;Shiraishi Ken;Murakami Masamoto;Imamura Takeshi;Higashiyama Shigeki;Fujisawa Yasuhiro;Mizukami Yoichi;Sayama Koji;升谷耕介;内田史武;竹内優太，井上成一朗，小高明雄，別宮好文
• 通讯作者: 竹内優太，井上成一朗，小高明雄，別宮好文

Combination of anti-PD-1/anti-PD-L1 antibodies promotes tumor cell phagocytosis by bone marrow derived DCs in a murine neuroblastoma model.

在小鼠神经母细胞瘤模型中，抗 PD-1/抗 PD-L1 抗体的组合可促进骨髓来源的 DC 吞噬肿瘤细胞。

• 发表时间: 2021
• 作者: Inoue S;Horiuchi Y;Setoyama Y;Takeuchi Y;Murakami T;Odaka A.
• 通讯作者: Odaka A.