転写因子を標的としたグリオスタチン制御により新規関節リウマチ治療を開発する

通过靶向转录因子调节胶质抑素来开发类风湿性关节炎的新疗法

• 批准号: 20K09465
• 负责人: 永谷 祐子
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K09465/
• 关键词: gliostatin; 関節リウマチ; 滑膜細胞; thymidine phosphorylase; rheumatoid arthritis; synoviocytes; janus kinase; interferon gamma

本研究の目的は、既存の治療薬に対して不応性のRA患者へグリオスタチンを標的とした新たな治療薬を開発することである。これまでの臨床研究にてTNF阻害 薬、IL-6阻害剤、Janus kinase (JAK) 阻害剤治療中患者の血清中グリオスタチン濃度の推移を観察すると、これら既存の治療薬 に対して寛解導入できた症例では血清中グリオスタチン濃度が低下したが、不応性の患者では血清中グリオスタチン濃度は高濃度で推移することがわかっている。またRAにおいては血清のグリオスタチンは滑膜にて産生される。RA関節液中のグリオスタチン濃度は変形性膝関節症患者の数十倍から数百倍におよびこのグリオスタチンを制御するには抗 体療法ではなくシグナル伝達阻害が効率的であると考え、グリオスタチンを標的とした治療法の開発を試ていみる。 申請者らはグリオスタチンプロモーターを組み 込んだvectorを作製し、 線維芽細胞様滑膜細胞 (FLSs) に導入しグリオスタチン プロモーター活性を測定した。 グリオスタチンプロモーターにはSp1結合部位 が7か所あり、Sp1阻害剤であるmithramycin (MIT) にてプロモーター活性が抑制されることを確認した。またグリオスタチンプロモーターにはSTAT1の結合部位 であるISRE、 GASがあり、同部位を標的にした活性抑制可能な因子の探索を試みた。グリオスタチンはinterferon gamma刺激にても誘導されたことからISRE、 GASは治療標的となりうることが示唆された。今回はさらにグリオスタチンの発現がSTATのリン酸化がどのように関連しているのかを明らかにする。今年度この研究の一部を論文化した。

The aim of this study is to develop new therapies for RA patients who are resistant to existing therapies. In clinical studies, changes in serum concentrations of TNF inhibitors, IL-6 inhibitors, and Janus kinase (JAK) inhibitors have been observed in patients treated with these inhibitors, and changes in serum concentrations of existing therapeutic agents have been observed in patients treated with these inhibitors. The serum was extracted from the tissue. RA synovial fluid concentrations vary from tens to hundreds of times higher than those of patients with atypical knee arthrosis. The applicant shall determine the activity of the cell vector in the induction of synovial cells (FLSs). The Sp1 binding site was identified as a miramycin (MIT) inhibitor. To explore possible factors inhibiting activity in the binding sites of STAT1, ISRE and GAS were used. The treatment target of ISRE and GAS is induced by gamma stimulation. Now, we're going to have to change the way we do things, and we're going to change the way we do things. This year's study is part of a discussion on culture.

项目成果

関節リウマチ患者の予後予測指標としてのフレイルの妥当性検証.

验证虚弱作为类风湿性关节炎患者的预后指标。

• 发表时间: 2022
• 作者: 小嶋雅代，安岡実佳子，浅井秀司，祖父江康司;西梅剛;鈴木望人，高橋伸典，黒柳元;川口洋平;上用祐士;坂井宏章;永谷祐子;小嶋 俊久.
• 通讯作者: 小嶋 俊久.

人工膝関節全置換術におけるコンポーネントの設置位置が膝蓋大腿関節圧に与える影響.

全膝关节置换术中组件放置对髌股关节压力的影响。

• 发表时间: 2022
• 作者: 安間三四郎;宇佐美琢也;加藤桜子;福田俊嗣; 近藤凌平;渡邊創一朗;服部勇介;白神宗男;上用祐士;南谷千帆; 永谷祐子.
• 通讯作者: 永谷祐子.

Pyogenic tenosynovitis of the wrist due to Corynebacterium striatum in a patient with dermatomyositis. A case report.

皮肌炎患者因纹状棒状杆菌引起的手腕化脓性腱鞘炎。

• DOI: 10.1097/md.0000000000018761
• 发表时间: 2020
• 期刊: Medicine
• 影响因子: 1.6
• 作者: Kawaguchi Y;Okamoto H;Endo K;Iwata H;Joyo Y;Nozaki;M;Tamechika S;Waguri-Nagaya Y;Murakami H.
• 通讯作者: Murakami H.

Insulin-like growth factor 2 promotes osteoclastogenesis increasing inflammatory cytokine levels under hypoxia

胰岛素样生长因子 2 促进破骨细胞生成，增加缺氧条件下炎症细胞因子水平

• DOI: 10.1016/j.jphs.2022.03.007
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Pharmacological Sciences
• 影响因子: 3.5
• 作者: Kondo Takao;Aoki Hiromasa;Otsuka Yuto;Kawaguchi Yohei;Waguri-Nagaya Yuko;Aoyama Mineyoshi
• 通讯作者: Aoyama Mineyoshi

WoCBA (women of child-bearing age)期における治療中断により 高度外反変形を呈したリウマチ膝の一例.

类风湿膝关节在WoCBA（育龄妇女）阶段因治疗中断而出现严重外翻畸形的病例。

• 发表时间: 2022
• 期刊: 関節の外科
• 作者: Toki Shunichi;Yoshimaru Tetsuro;Matsushita Yosuke;Aihara Hitoshi;Ono Masaya;Tsuneyama Koichi;Sairyo Koichi;Katagiri Toyomasa;平井高志;村上 純香 上用 祐士 永谷 祐子
• 通讯作者: 村上 純香 上用 祐士 永谷 祐子