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慢性関節リウマチ滑膜細胞シグナル伝達機構の解明と人為的制御

类风湿关节炎滑膜细胞信号传导机制的阐明和人工控制

基本信息

批准号：
10877079
负责人：
宮坂信之
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至 1999
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10877079/
关键词：
慢性関節リウマチ TNFα JAK STAT MAPキナーゼ PI3キナーゼ NFκB 滑膜細胞 PDGF

项目摘要

慢性関節リウマチ(RA)は滑膜細胞の活性化と増殖により関節組織破壊を生じる慢性炎症性疾患であり、RA滑膜細胞の活性化にはTNFαやPDGF等のサイトカイン・増殖因子が関与していることが明らかにされてきた。そこで本研究では、新たな治療法開発のためにRA滑膜細胞の活性化に至るこれらのサイトカインからの細胞内シグナル伝達機構を明らかにする目的で、JAK/STATやRas/MAPキナーゼ経路の活性化及びシグナル伝達に関与するアダプター因子の同定等を中心に解析を行った。まず、TNFαにつき培養細胞株を用い検討下結果では、種々のJak/Statの活性化は認めなかったが、TNFαはphosphatidylinositol-3-kinase(PI3K)を介してAktの活性化をもたらすとともに、ERK・JNK・p38の3種類のMAPキナーゼを活性化する事を見出した。また、TNFαは転写調節因子NFκBの活性化を生じることを確認したが、種々の阻害剤を用いた検討にて、NFκBの活性化にはPI3KおよびERKの活性化が重要な役割を果たすことを見出した。一方、他の系にて報告されているp38の関与はTNFαによるNFκB活性化では認めなかった。TNFαによるPI3KおよびERKの活性化機構に関しては現在不明な点が多く、最近私たちが造血細胞においてRas/MAPキナーゼ経路の活性化とインテグリン活性化を介した細胞接着の亢進に関与することを見出した(Nosaka et al.,JBC 274:30154-62,1999;A.Arai et al.,Blood 93:3713-22,1999)アダプター因子CrkLの関与を含めて解析を行い、アポトーシスを制御しているNFkB活性化シグナル伝達経路を標的とした新規RA治療の開発に向けて検討を行っている。

The activation of synovial cells (RA), the activation of synovial cells, the activation of chronic inflammatory diseases, the activation of RA synovial cells, TNF α, PDGF and other cytokines in synovium. In this study, the new treatment method is used to determine the activation of synovial cells in RA. In this study, the activation of synovial cells in human synovium is studied in this study, and the new treatment method is used to activate the synovial cells in this study. In this study, the new treatment method is used to determine the activation of synovial cells in the synovium in this study, the new treatment method, the activation of synovial cells in the synovium, the activation of the synovial cells in the synovium, the activation of the The cell lines of cell culture of TNF α and ERK α were tested. The results showed that all kinds of Jak/Stat were activated, and TNF α phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) was used to introduce the activation of Akt. The activation of cell lines, such as ERK, JNK, p38, and so on, was not successful. The activation of NF κ B, NF κ B, NF κ B and NF κ B are used to confirm the activity of factor kappa B. the activation of factor kappa B, the activation of factor kappa B and the activation of factor kappa B. On the one hand, the other party reports on p38 and TNF α, NF κ B activation and so on. The TNF α activation mechanism is not known. Recently, hematopoietic cells have been activated, Ras/MAP cells have been activated, Ras/MAP cells have been activated, and then the cells have been activated. (Nosaka et al.,JBC 27440 30154-621999 A.Arai et al.,Blood 93Ru 3713-22pl 1999) the CrkL factor and the information system are used to control the activation of the NFkB. The new regulation RA treatment starts to improve the performance of the system.