細胞内コレステロールを基軸とした炎症慢性化の基盤的研究

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脂質は、効率のよいエネルギー源となるのみならず、ホルモンや細胞膜の材料として必須な因子であると同時に、その代謝異常(脂質異常症)は動脈硬化症・糖尿病・慢性腎臓病などの疾患と密接に関わっていることが明らかとなっている。そこで本課題では、病態の発症や進展と密接に関連するマクロファージに着目し、細胞内コレステロールが、TLRs-Myd88経路を介する炎症反応をダイレクトに制御(活性化)するメカニズムの解明を目指している。細胞内に蓄積するコレステロールを、慢性炎症の新たな調節因子と位置づけ、細胞内コレステロールを軸とした炎症誘導メカニズムを理解し、マクロファージの細胞内コレステロールを標的とした動脈硬化治療や予防につなげる基盤的研究を進めた。これまでの解析結果から、炎症応答の増強には、急速な細胞内コレステロールの蓄積が関与していることが明らかとなった。そこで、炎症応答のシグナルがどのような経路で活性化されるのか、免疫沈降法およびウェスタンブロッティングで解析したところ、炎症シグナルの細胞内アダプター分子であるMyd88のオリゴマー形成にコレステロールが関与していることがわかってきた。実際、異なるタグを付加したMyd88を用いた解析において、ポリロタキサンで処理した細胞では、Myd88のオリゴマー形成が抑制された。Myd88欠損マウスを用いた動脈硬化形成と炎症応答に関する報告からも（Nature Med, 2004）、Myd88を中心としたコレステロールが関わる炎症応答の制御機構が示唆された。