自然免疫制御によるがん細胞の生存・維持の分子基盤の解明

通过先天免疫调节阐明癌细胞存活和维持的分子基础

• 批准号: 21H04807
• 负责人: 的崎 尚
• 金额: $ 27.21万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-05 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H04807/
• 关键词: がん微小環境; 腫瘍免疫; マクロファージ; 樹状細胞; SIRPα

本研究課題では、がん細胞によるCD47-SIRPα系やその関連分子を介した自然免疫系ならびに免疫システム全体の制御機序の解明を目指し、今年度は以下の研究成果を得た。（１）CD47-SIRPα系による腫瘍免疫制御における樹状細胞ならびにNK細胞の役割の解明: ：前年度より引き続きT細胞特異的CD47欠損マウスを中心に解析を行ったところ、樹状細胞のうち、２型樹状細胞（cDC2）がT細胞の恒常性を制御することに加え、cDC2上のSIRPαはT細胞を介した抗腫瘍免疫の誘導に重要な役割を担うことを明らかにした。（２）CD47-SIRPα系によるがん細胞の貪食制御の分子機序の解明: 「がん細胞上の貪食促進シグナルSLAMF7及びCalreticulinとCD47-SIRPα系の関係性」及び「好中球によるがん細胞の抗体依存性Trogocytosisとそ れに対するCD47-SIRPα系の抑制作用」について解析を進めた。（３）免疫細胞ヒト化マウスを用いたCD47-SIRPα系による腫瘍免疫制御の検討: 患者由来がん細胞を免疫ヒト化マウスに移植し、マクロファージを標的とした免疫療法の効果を検討可能なヒトがんの前臨床モデルの樹立を行い、ヒトSIRPα抗体による抗腫瘍効果を実証した。（４）抗SIRPα/β抗体による新規の腫瘍抑制作用とその分子機序の解明:SIRPβ特異的に結合する抗体のクローンを複数樹立し、その抗体が好中球による殺がん細胞作用を増強する活性を持つことを見出した。（５）がん細胞の生存・維持に関わるCD47の新たな機能解明とその治療的応用:前年度に続きCD47欠損がん細胞の解析やCD47が発現を制御する膜タンパク質について同定を進めた。を進めた。一方、マウス個体を用いてがん細胞上のCD47発現をコントロールする方法について検討した。

This study aims to clarify the molecular mechanisms of CD47-SIRPα, which are related to the natural immune system and immune system, and to obtain the following research results. (1) CD47-SIRPα system plays an important role in the induction of anti-tumor immunity by dendritic cells and NK cells. (2) The molecular mechanism of CD47-SIRPα system related to cellular bulimia control: "The relationship between SLAMF7 and Calretinin and CD47-SIRPα system" and "The inhibition of CD47-SIRP α system related to cellular antibody-dependent Trogocytosis". (3) CD47-SIRPα system for tumor immunotherapy: patient origin, cell immunotherapy, transplantation, target immunotherapy, effect immunotherapy, possible preclinical immunotherapy, establishment of SIRPα antibody, anti-tumor effect demonstration. (4) The molecular mechanism of tumor inhibition by anti-SIRP α/β antibody was elucidated. The activity of anti-SIRP α/β antibody was enhanced by multiple binding of anti-SIRP β antibody to tumor cells. (5) CD47's new function and therapeutic application related to cell survival and maintenance: CD47's lack of damage in the previous year, analysis of CD47's occurrence, control of membrane quality and stability. I entered the room. A method of detecting CD47 expression on cells is used to detect CD47 expression on cells.

项目成果

Protein tyrosine phosphatase Shp2 positively regulates cold stress-induced tyrosine phosphorylation of SIRPα in neurons

蛋白酪氨酸磷酸酶Shp2正向调节神经元中冷应激诱导的SIRPα酪氨酸磷酸化

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.06.084
• 发表时间: 2021
• 期刊: Biochemical and Biophysical Research Communications
• 影响因子: 3.1
• 作者: Jingu Daiki;Iino Mika;Kawasaki Joji;Urano Eriko;Kusakari Shinya;Hayashi Yuriko;Matozaki Takashi;Ohnishi Hiroshi
• 通讯作者: Ohnishi Hiroshi

マクロファージによるがん細胞貪食を制御する分子基盤の解明 Molecular basis of tumor cell phagocytosis by macrophage

巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的分子基础

• 发表时间: 2022
• 作者: 小谷武徳;高井智子;齊藤泰之;村田陽二;的崎尚
• 通讯作者: 的崎尚

マクロファージよる生細胞貪食を制御する分子基盤の解明

阐明巨噬细胞控制活细胞吞噬作用的分子基础

• 发表时间: 2021
• 作者: 小谷 武徳;高井智子;齊藤泰之;村田陽二;的崎尚
• 通讯作者: 的崎尚

Tyrosine phosphatases and CD47-SIRPα signaling: functions and therapeutic importance

酪氨酸磷酸酶和 CD47-SIRPα 信号传导：功能和治疗重要性

• 发表时间: 2022
• 作者: Tan Kahbing Jasmine;Nakamizo Satoshi;Lee-Okada Hyeon-Cheol;Sato Reiko;Chow Zachary;Nakajima Saeko;Common John E.A.;Saeki Kazuko;Yokomizo Takehiko;Ginhoux Florent;Kabashima Kenji;畠山 昌則;Takashi Matozaki
• 通讯作者: Takashi Matozaki

抗SIRPα/β1抗体によるマクロファージを介した近畿がん免疫療法の基礎的研究/The novel antitumor effect of anti-SIRPα/β1 antibodies via macrophages

使用抗SIRPα/β1抗体通过巨噬细胞进行近畿癌症免疫治疗的基础研究/抗SIRPα/β1抗体通过巨噬细胞的新型抗肿瘤作用

• 发表时间: 2021
• 作者: 村田 陽二;坂本 茉莉子;岡本 武士;齊藤 泰之;小谷 武徳;藤澤 正人;的崎 尚
• 通讯作者: 的崎 尚