家族性ALSで見出した新規遺伝子変異の病原性解明パイプラインの確立

建立一个管道来阐明家族性 ALS 中发现的新型基因突变的致病性

• 批准号: 19K16997
• 负责人: 西山 亜由美
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K16997/
• 关键词: 神経変性疾患; 筋萎縮性側索硬化症; 遺伝子; 表現型

1991年より研究代表者らの施設で、全国より日本人家族性ALS家系を集積し、全151家系を対象として、次世代シークエンサーを用いて網羅的遺伝子解析を行った。具体的には、運動ニューロン病関連遺伝子のスクリーニングパネルを用いたターゲットリシークエンス解析を71家系に対して行い、既知のALS原因遺伝子変異未同定例を含む63家系に対してエクソーム解析を実施した。C9ORF72非翻訳領域における反復配列異常伸長の有無はrepeat-primed PCR法で解析した。その結果、26のSOD1遺伝子変異を45家系(29.8%）に同定した。p.His47Arg(H46R)、p.Lys127Ser(L126S) 、p.Asn87Ser(N86S) の順に、3変異がおよそ40％を占めた。SOD1変異例はやや若年発症で、下肢発症が7割を占めた。FUS遺伝子変異は15家系(9.9%) に11変異を同定した。若年発症、上肢近位筋・頸部発症、進行が速いという特徴があった。続いて、4家系（2.6%）に3つのTARDBP遺伝子変異を同定し、一部は病理学的検知を得た。さらに、OPTN、ANG遺伝子変異を各1家系に同定した。また、1家系に遺伝性痙性対麻痺で報告のあるALDH18A1変異を同定し、そのヘテロ接合性変異がALSの表現型を呈する可能性を見出した。沖縄出身の下位運動ニューロン障害型ALSではTFG変異を同定した。同胞に類症のいる緩徐進行性下肢遠位筋優位型ではVRK1ホモ接合性変異を検出した。TBK1、NEFH、ANXA11、SPG11遺伝子においてALSにおける既知のレアバリアントを検出した。C9ORF72遺伝子のリピート伸長変異は2家系に同定し、いずれも前頭側頭型認知症の合併を認めた。総じて47.0％（71家系）に病的変異を同定し、その臨床像と遺伝学的背景を明らかにした。

In 1991, the representative of the study conducted a nationwide study on the accumulation of familial ALS families in Japan, and conducted genetic analysis of all 151 families. The specific ALS related genetic diversity analysis was carried out in 71 families, including 63 families. C9 ORF72 was analyzed by repeat-primed PCR for the presence or absence of repeat alignment abnormalities in the non-inverted domain. The results showed that 45 families (29.8%) of 26 SOD 1 genes were identical. p.His47Arg (H46R), p.Lys127Ser (L126S), p.Asn87Ser (N86S) and p.His47Arg (H46R) are in sequence, and p.Asn87Ser (L126S) is in sequence, and p.His47Arg (H46R), p.Lys127Ser (L126S) and p.Asn87Ser (N86S) are in sequence, and p.His47Arg (H46R), p.Lys127Ser (L126S) and p.Asn87Ser (N86S) are in sequence. SOD 1 is different from other diseases. If the disease occurs in the year, the disease occurs in the lower limbs. 15 families (9.9%) with FUS genetic diversity and 11 families with FUS genetic diversity were identified. If the disease occurs in the year, the upper limb near the muscle, the neck, the speed, the characteristics, the disease. Among them, 4 families (2.6%) had differences in TARDBP gene, and one family had pathological findings. A family of three different genes, OPTN and ANG, were identified. The possibility of ALDH18A1 variation in the reported ALS phenotype was also identified. The difference between TFG and ALS is constant. Sibling syndrome, slow progressive lower extremity distal tendon dominance, VRK 1, heterozygosity TBK1, NEFH, ANXA11, SPG11 are known to be missing. C9 ORF 72 gene expression is different from the two families, and the first and second head cognitive disorders are recognized. 47.0%(71 families) of the patients had the same clinical and genetic background.

项目成果

家族性ALSの遺伝学的背景の解明

阐明家族性 ALS 的遗传背景

Possible somatic mosaicism of a novel FUS variant in familial amyotrophic lateral sclerosis with different phenotypes

具有不同表型的家族性肌萎缩侧索硬化症中新型 FUS 变异可能的体细胞嵌合

• 发表时间: 2020
• 作者: Shin Hisahara;Ayumi Nishiyama;Emiko Tsuda;Syuuichirou Suzuki;Akihiro Matsumura;Aki Ishikawa;Akihiro Sakurai;Ikuko N. Motoike;Masashi Aoki;Yoko Aoki;Shun Shimohama
• 通讯作者: Shun Shimohama