家族性ALSで見出した新規遺伝子変異の病原性解明パイプラインの確立

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1991年より研究代表者らの施設で、全国より日本人家族性ALS家系を集積し、全151家系を対象として、次世代シークエンサーを用いて網羅的遺伝子解析を行った。具体的には、運動ニューロン病関連遺伝子のスクリーニングパネルを用いたターゲットリシークエンス解析を71家系に対して行い、既知のALS原因遺伝子変異未同定例を含む63家系に対してエクソーム解析を実施した。C9ORF72非翻訳領域における反復配列異常伸長の有無はrepeat-primed PCR法で解析した。その結果、26のSOD1遺伝子変異を45家系(29.8%）に同定した。p.His47Arg(H46R)、p.Lys127Ser(L126S) 、p.Asn87Ser(N86S) の順に、3変異がおよそ40％を占めた。SOD1変異例はやや若年発症で、下肢発症が7割を占めた。FUS遺伝子変異は15家系(9.9%) に11変異を同定した。若年発症、上肢近位筋・頸部発症、進行が速いという特徴があった。続いて、4家系（2.6%）に3つのTARDBP遺伝子変異を同定し、一部は病理学的検知を得た。さらに、OPTN、ANG遺伝子変異を各1家系に同定した。また、1家系に遺伝性痙性対麻痺で報告のあるALDH18A1変異を同定し、そのヘテロ接合性変異がALSの表現型を呈する可能性を見出した。沖縄出身の下位運動ニューロン障害型ALSではTFG変異を同定した。同胞に類症のいる緩徐進行性下肢遠位筋優位型ではVRK1ホモ接合性変異を検出した。TBK1、NEFH、ANXA11、SPG11遺伝子においてALSにおける既知のレアバリアントを検出した。C9ORF72遺伝子のリピート伸長変異は2家系に同定し、いずれも前頭側頭型認知症の合併を認めた。総じて47.0％（71家系）に病的変異を同定し、その臨床像と遺伝学的背景を明らかにした。