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不死化能獲得に関与するp53安定化シグナルの解明とその再構築による癌ゲノム創薬

通过重建阐明参与永生获得和癌症基因组药物发现的 p53 稳定信号

基本信息

批准号：
21659385
负责人：
和氣徳夫
金额：
$ 1.98万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21659385/
关键词：
癌細胞老化 p53 ゲノム創薬悪性腫瘍がん細胞老化 MDM2 ROS p21

项目摘要

細胞老化誘導シグナロソームRas/ERα/MDM2/p53/p21の破綻は不死化能獲得に関与する。様々ながん細胞で本シグナロソームを再構築するとがん細胞に老化が誘導される。癌細胞に本シグナロソームを再構築するためSP1阻害剤低濃度Mithramycin(MTH)を用い、MDM2発現抑制及びp53蛋白安定化することを試みた。20nM MTHはp53遺伝子野生型Hec6, HHCIA, KF, OVAS21がん細胞増殖を抑制したが変異型p53遺伝子を持つがん細胞の増殖は抑制しなかった。SubG1及びG0/G1への集積が認められた。p53遺伝子下流のPUMA及びp21発現誘導も観察された。MTH処理後MDHたんぱく発現は抑制されたが、p53蛋白安定化に伴う二次的MDM2蛋白発現誘導が観察された。ヌートマウス皮下移植実験にてMTHは高濃度で軽度な腫瘍形成抑制を示した。一時的p53蛋白の安定化はルシフェレースリポーターアッセイで確認された。低濃度MTHの抗腫瘍効果を増強するためMDM2阻害剤nutlin3との併用を行った。顕著なアポトーシス誘導を伴った腫瘍抑制効果が示された。

Cell senescence induced apoptosis of Ras/ERα/MDM2/p53/p21 Cell aging is induced by cell regeneration. Cancer cells in this system to re-construct SP1 inhibitor low concentration Mithramycin(MTH), MDM2 expression inhibition and p53 protein stabilization of the study 20nM MTH p53 gene wild-type Hec6, HHCIA, KF, OVAS21-cell proliferation inhibition and heterotypic p53 gene inhibition. SubG1 and G0/G1 are integrated. P53 and P21 were detected in the lower part of the virus. After MTH treatment, the expression of MDH was inhibited, and the stabilization of p53 protein was accompanied by the induction of MDM2 protein. The high concentration of MTH inhibited tumor formation. The stability of p53 protein was confirmed by the analysis of the protein. The anti-tumor effect of MTH at low concentrations is enhanced by the combination of MDM2 and nutlin3. The results of the study were as follows:

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Low-dose mithramycin exerts its anticancer effect via the p53 signaling pathway and synergizes with nutlin-3 in gynecologic cancers

DOI：
10.1111/j.1349-7006.2010.01543.x
发表时间：
2010-06-01
期刊：
CANCER SCIENCE
影响因子：
5.7
作者：
Ohgami, Tatsuhiro;Kato, Kiyoko;Wake, Norio
通讯作者：
Wake, Norio

Cytoplasmic and stromal expression of laminin 2 chain correlates with infiltrative invasion in ovarian mucinous neoplasms of gastro-intestinal type

层粘连蛋白2链的细胞质和基质表达与胃肠道型卵巢粘液性肿瘤的浸润性侵袭相关

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
Oncol Rep
影响因子：
4.2
作者：
Okuma E;Ohishi Y;Oda Y;Aishima S;Kurihara S;Nishimural;Yasunaga M;Kobayashi H;Wake N;Tsuneyoshi M
通讯作者：
Tsuneyoshi M

A definitive haplotype map as determined by genotyping duplicated haploid genomes finds a predominant haplotype preference at copy number variation events.

通过对重复的单倍体基因组进行基因分型确定的明确的单倍型图谱发现了拷贝数变异事件中的主要单倍型偏好。