トランスクリプトーム解析によるゲノム創薬科学

使用转录组分析的基因组药物发现科学

• 批准号: 12204058
• 负责人: 田中 利男
• 金额: --
• 依托单位: Mie University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12204058/
• 关键词: 薬理ゲノム科学; トランスクリプトーム解析; 疾患関連遺伝子; 治療関連遺伝子; 創薬ターゲット; 脳血管攣縮; 脳底動脈; Heme Oxygenase-1

<背景と目的>薬理ゲノム科学は、ゲノム創薬で中心的役割を果たし、遺伝子多型、遺伝子発現プロフィール、プロテオームの包括的解析を基礎に、新しい創薬ターゲットを探索を可能にする。本研究では、薬理ゲノム科学的アプローチを活用し、治療関連遺伝子の探索研究を行った。多くの薬理ゲノム科学関連研究は、主に疾患関連遺伝子の探索により、創薬ターゲットを見出そうと試みている。一方、我々は遺伝子発現プロフィール解析により治療関連遺伝子を探索し、臨床治療薬の新しい創薬ターゲットを検索した。具体的には、脳血管攣縮における治療関連遺伝子、創薬ターゲットの検索を試みた。<検討結果>最近我々は、脳血管攣縮モデルの脳底動脈におけるトランスクリプトーム解析により、Heme Oxygenase-1(HO-1)が選択的に誘導されることを明らかにした(J.Clin.Invest.104:59-66,1999)。Antisense HO-1投与により、HO-1の誘導が選択的に抑制され、脳血管攣縮の程度の悪化および攣縮のピークの遅延を認めた。さらにHO-1を誘導しておくと、くも膜下出血後の脳血管攣縮は著明に改善した。従って、HO-1が内因性抗攣縮分子として作用することが明らかとなった。また、抗攣縮作用を示す医薬品の投与により、脳底動脈におけるHO-1誘導が相乗的に増強し、脳血管攣縮も改善した。<考察>脳血管攣縮は、最も重大な予後不良因子であるが、その作用機序、治療法は確立されていない。我々は、治療関連遺伝子を探索し、新しい創薬ターゲットを見いだすという戦略で、脳血管攣縮において、HO-1が新しい創薬ターゲトであることを見出した。この戦略は、薬理ゲノム科学による創薬ターゲットの探索に有用であり、治療関連遺伝子に焦点をあてた創薬ターゲットの新しい探索研究戦略である。

<背景和客观>药理学基因组科学在基因组药物发现中起着核心作用，从而基于对基因多态性，基因表达谱和蛋白质组的全面分析来寻找新的药物发现靶标。这项研究利用了药理基因组科学方法来探索与治疗相关的基因。许多与药物基础科学相关的研究试图通过寻找与疾病相关的基因寻找药物发现靶标。同时，我们通过基因表达谱分析搜索了与治疗相关的基因，并搜索了用于临床疗法的新药物发现靶标。具体而言，我们试图寻找与治疗相关的基因和脑血管痉挛的药物发现靶标。 <结果>最近，我们揭示了脑血管痉挛模型中基底动脉中的转录组分析选择性地诱导血红素加氧酶-1（HO-1）（J.Clin。Invest。104：59-66，1999）。反义HO-1给药选择性地抑制了HO-1的诱导，并具有严重程度的大脑血管痉挛和延迟的峰痉挛。此外，蛛网膜下腔出血后诱导的HO-1显着改善了大脑血管痉挛。因此，已经揭示了HO-1充当内源性脉冲分子。此外，施用表现出响应作用的药物协同增强了基底动脉的HO-1诱导，并改善了大脑血管痉挛。 <讨论>脑血管痉挛是最严重的预后因素，但尚未确定其作用和治疗机制。我们发现HO-1是脑血管痉挛中的一种新药物发现靶标，其策略是探索与治疗相关的基因并找到新的药物发现靶标。该策略对于药理学基因组科学搜索药物发现靶标很有用，并且是针对治疗相关基因的药物发现靶标的新搜索研究策略。

项目成果

Toshio Tanaka: "Pharmacogenomics and therapeutic target validation in cerebral vasospasm"Journal of Cardiovascular Pharmacology. 36. S1-S4 (2000)

Toshio Tanaka：“脑血管痉挛的药物基因组学和治疗靶点验证”心血管药理学杂志。

M Sakaguchi: "Loss of nuclear localization of the S100C protein in immortalized human fibroblasts"RADIATION RESEARCH. 155. 208-214 (2001)

M Sakaguchi：“永生化人类成纤维细胞中 S100C 蛋白的核定位丢失”辐射研究。

田中利男: "脳の科学23"星和書店. 6 (2001)

田中敏夫：《脑科学23》清和书店6（2001）。

Gabriela E.Davey: "Calcium-dependent Translocation of S100A11 Requires Tubulin Filaments."Biochimica et Biophysica Acta. 1498. 220-232 (2000)

Gabriela E.Davey：“S100A11 的钙依赖性易位需要微管蛋白丝。”《生物化学与生物物理学学报》。

Masakiyo Sakaguchi: "Relationship between contact inhibition and intranuclear S100C of normal human fibroblasts."The Journal of Cell Biology. 149. 1193-1206 (2000)

Masakiyo Sakaguchi：“接触抑制与正常人成纤维细胞核内 S100C 之间的关系。”细胞生物学杂志。