トランスクリプトーム解析によるゲノム創薬科学

使用转录组分析的基因组药物发现科学

• 批准号: 12204058
• 负责人: 田中 利男
• 金额: --
• 依托单位: Mie University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12204058/
• 关键词: 薬理ゲノム科学; トランスクリプトーム解析; 疾患関連遺伝子; 治療関連遺伝子; 創薬ターゲット; 脳血管攣縮; 脳底動脈; Heme Oxygenase-1

<背景と目的>薬理ゲノム科学は、ゲノム創薬で中心的役割を果たし、遺伝子多型、遺伝子発現プロフィール、プロテオームの包括的解析を基礎に、新しい創薬ターゲットを探索を可能にする。本研究では、薬理ゲノム科学的アプローチを活用し、治療関連遺伝子の探索研究を行った。多くの薬理ゲノム科学関連研究は、主に疾患関連遺伝子の探索により、創薬ターゲットを見出そうと試みている。一方、我々は遺伝子発現プロフィール解析により治療関連遺伝子を探索し、臨床治療薬の新しい創薬ターゲットを検索した。具体的には、脳血管攣縮における治療関連遺伝子、創薬ターゲットの検索を試みた。<検討結果>最近我々は、脳血管攣縮モデルの脳底動脈におけるトランスクリプトーム解析により、Heme Oxygenase-1(HO-1)が選択的に誘導されることを明らかにした(J.Clin.Invest.104:59-66,1999)。Antisense HO-1投与により、HO-1の誘導が選択的に抑制され、脳血管攣縮の程度の悪化および攣縮のピークの遅延を認めた。さらにHO-1を誘導しておくと、くも膜下出血後の脳血管攣縮は著明に改善した。従って、HO-1が内因性抗攣縮分子として作用することが明らかとなった。また、抗攣縮作用を示す医薬品の投与により、脳底動脈におけるHO-1誘導が相乗的に増強し、脳血管攣縮も改善した。<考察>脳血管攣縮は、最も重大な予後不良因子であるが、その作用機序、治療法は確立されていない。我々は、治療関連遺伝子を探索し、新しい創薬ターゲットを見いだすという戦略で、脳血管攣縮において、HO-1が新しい創薬ターゲトであることを見出した。この戦略は、薬理ゲノム科学による創薬ターゲットの探索に有用であり、治療関連遺伝子に焦点をあてた創薬ターゲットの新しい探索研究戦略である。

<Background> Scientific research is needed to explore the possibility of creating a new gene center, including the analysis of gene polymorphism, gene discovery, and gene development. This study aims to explore the scientific application and therapeutic relationship between the two. A variety of scientific research on the relationship between the main disease and the discovery of new drugs A new approach to clinical therapy is proposed based on the analysis of treatment-related genes. Specific treatment of vascular contracture related to the child, the creation of a drug to achieve the goal of trial Recently, Heme Oxygenase-1(HO-1) has been identified as a selective inducer of vascular contracture in patients with coronary artery disease (J.Clin.Invest.104:59-66,1999). Antisense HO-1 expression and inhibition of HO-1 induction, vascular contracture and contracture delay HO-1 was induced and the vascular contracture was improved after submembranous hemorrhage. HO-1 plays an intrinsic role in anti-contracture. HO-1-induced enhancement of vascular contracture and improvement of vascular contracture after administration of medical drugs <Investigation> Vascular contracture, the most important adverse factors after treatment, the mechanism of action, the treatment method is established. We are exploring new ways to treat vascular contracture, HO-1, and other related diseases. This strategy is based on scientific research and exploration. It is based on scientific research and exploration.

项目成果

Toshio Tanaka: "Pharmacogenomics and therapeutic target validation in cerebral vasospasm"Journal of Cardiovascular Pharmacology. 36. S1-S4 (2000)

Toshio Tanaka：“脑血管痉挛的药物基因组学和治疗靶点验证”心血管药理学杂志。

M Sakaguchi: "Loss of nuclear localization of the S100C protein in immortalized human fibroblasts"RADIATION RESEARCH. 155. 208-214 (2001)

M Sakaguchi：“永生化人类成纤维细胞中 S100C 蛋白的核定位丢失”辐射研究。

田中利男: "脳の科学23"星和書店. 6 (2001)

田中敏夫：《脑科学23》清和书店6（2001）。

Masakiyo Sakaguchi: "Relationship between contact inhibition and intranuclear S100C of normal human fibroblasts."The Journal of Cell Biology. 149. 1193-1206 (2000)

Masakiyo Sakaguchi：“接触抑制与正常人成纤维细胞核内 S100C 之间的关系。”细胞生物学杂志。

A.Kondo: "Transcriptional and post-transcriptional regulation of monocyte chemoattractant protein-3 gene expression in human endothelial cells by phorbol ester and cAMP signalling"Immunology. 99. 561-568 (2000)

A.Kondo：“佛波酯和 cAMP 信号传导对人内皮细胞中单核细胞趋化蛋白 3 基因表达的转录和转录后调节”免疫学。