トランスクリプトーム解析によるゲノム創薬科学

使用转录组分析的基因组药物发现科学

• 批准号: 12204058
• 负责人: 田中 利男
• 金额: --
• 依托单位: Mie University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12204058/
• 关键词: 薬理ゲノム科学; トランスクリプトーム解析; 疾患関連遺伝子; 治療関連遺伝子; 創薬ターゲット; 脳血管攣縮; 脳底動脈; Heme Oxygenase-1

<背景と目的>薬理ゲノム科学は、ゲノム創薬で中心的役割を果たし、遺伝子多型、遺伝子発現プロフィール、プロテオームの包括的解析を基礎に、新しい創薬ターゲットを探索を可能にする。本研究では、薬理ゲノム科学的アプローチを活用し、治療関連遺伝子の探索研究を行った。多くの薬理ゲノム科学関連研究は、主に疾患関連遺伝子の探索により、創薬ターゲットを見出そうと試みている。一方、我々は遺伝子発現プロフィール解析により治療関連遺伝子を探索し、臨床治療薬の新しい創薬ターゲットを検索した。具体的には、脳血管攣縮における治療関連遺伝子、創薬ターゲットの検索を試みた。<検討結果>最近我々は、脳血管攣縮モデルの脳底動脈におけるトランスクリプトーム解析により、Heme Oxygenase-1(HO-1)が選択的に誘導されることを明らかにした(J.Clin.Invest.104:59-66,1999)。Antisense HO-1投与により、HO-1の誘導が選択的に抑制され、脳血管攣縮の程度の悪化および攣縮のピークの遅延を認めた。さらにHO-1を誘導しておくと、くも膜下出血後の脳血管攣縮は著明に改善した。従って、HO-1が内因性抗攣縮分子として作用することが明らかとなった。また、抗攣縮作用を示す医薬品の投与により、脳底動脈におけるHO-1誘導が相乗的に増強し、脳血管攣縮も改善した。<考察>脳血管攣縮は、最も重大な予後不良因子であるが、その作用機序、治療法は確立されていない。我々は、治療関連遺伝子を探索し、新しい創薬ターゲットを見いだすという戦略で、脳血管攣縮において、HO-1が新しい創薬ターゲトであることを見出した。この戦略は、薬理ゲノム科学による創薬ターゲットの探索に有用であり、治療関連遺伝子に焦点をあてた創薬ターゲットの新しい探索研究戦略である。

< > background と purpose 薬 Richard ゲ ノ ム science は, ゲ ノ ム gen 薬 で center "を cut fruit た し, but 伝 polymorphism, but 伝 発 now プ ロ フ ィ ー ル, プ ロ テ オ ー ム の including based に を, new し い gen 薬 タ ー ゲ ッ ト を may explore を に す る. This study で で, the アプロ で チを チを application of チを in the field of pharmaceutical ゲノム science, and the exploration research on the treatment of related 伝 offspring <s:1>. More く の 薬 Richard ゲ ノ masato ム science research は, Lord masato に disease even heritage 伝 son の explore に よ り, gen 薬 タ ー ゲ ッ ト を shows そ う と try み て い る. Party, I 々 は heritage 伝 son 発 now プ ロ フ ィ ー ル parsing に よ り treatment masato even heritage 伝 を explore し, clinical treatment 薬 の new し い gen 薬 タ ー ゲ ッ ト を 検 cable し た. Specific に は, 脳 vascular contracture に お け る treatment masato even heritage 伝, gen 薬 タ ー ゲ ッ ト の 検 cable を try み た. Beg the results > < 検 recently I 々 は, 脳 vascular contracture モ デ ル の 脳 bottom artery に お け る ト ラ ン ス ク リ プ ト ー ム parsing に よ り, Heme Oxygenase 1 (HO 1) が sentaku に induce さ れ る こ と を Ming ら か に し た (John casteen Lin. Invest. 104:59-66199-9). Antisense HO - 1 vote with に よ り の induction, HO - 1 が sentaku に inhibiting さ れ, degree of 脳 vascular contracture の の 悪 change お よ び contracture の ピ ー ク の 遅 delay を recognize め た. Youdaoplaceholder0 HO-1を induces <s:1> ておくと and く subcapsular hemorrhage of the blood, followed by <s:1> vascular contracture に, and に improves <s:1> た. Youdaoplaceholder0, HO-1が endogenous anti-contracture molecules と とが て effects する とが とが effects ら となった となった を ま た, contracture role す medical 薬 の cast and に よ り, 脳 artery に お け る HO - 1 phase induction が 乗 に raised strong し, 脳 vascular contracture も improve し た. < Investigation >脳 vascular contracture, the most significant な adverse factors であるが, そ the mechanism of action of <s:1>, and the treatment methods <s:1> establish されて な な な. I 々 は, treatment of masato even survived 伝 を explore new し し, い gen 薬 タ ー ゲ ッ ト を see い だ す と い う 戦 slightly で, 脳 vascular contracture に お い が て, HO - 1 new し い gen 薬 タ ー ゲ ト で あ る こ と を shows し た. こ の 戦 slightly は, 薬 ゲ ノ ム science に よ る gen 薬 タ ー ゲ ッ ト の useful exploration に で あ り, treatment of masato even survived 伝 に focus を あ て た gen 薬 タ ー ゲ ッ ト の new し い explore 戦 slightly で あ る.

项目成果

Toshio Tanaka: "Pharmacogenomics and therapeutic target validation in cerebral vasospasm"Journal of Cardiovascular Pharmacology. 36. S1-S4 (2000)

Toshio Tanaka：“脑血管痉挛的药物基因组学和治疗靶点验证”心血管药理学杂志。

M Sakaguchi: "Loss of nuclear localization of the S100C protein in immortalized human fibroblasts"RADIATION RESEARCH. 155. 208-214 (2001)

M Sakaguchi：“永生化人类成纤维细胞中 S100C 蛋白的核定位丢失”辐射研究。

田中利男: "脳の科学23"星和書店. 6 (2001)

田中敏夫：《脑科学23》清和书店6（2001）。

Gabriela E.Davey: "Calcium-dependent Translocation of S100A11 Requires Tubulin Filaments."Biochimica et Biophysica Acta. 1498. 220-232 (2000)

Gabriela E.Davey：“S100A11 的钙依赖性易位需要微管蛋白丝。”《生物化学与生物物理学学报》。

Masakiyo Sakaguchi: "Relationship between contact inhibition and intranuclear S100C of normal human fibroblasts."The Journal of Cell Biology. 149. 1193-1206 (2000)

Masakiyo Sakaguchi：“接触抑制与正常人成纤维细胞核内 S100C 之间的关系。”细胞生物学杂志。