脳血管障害におけるゲノム創薬ターゲットの作用機構解析

脑血管疾病基因组药物靶点机制分析

• 批准号: 15012226
• 负责人: 田中 利男
• 金额: $ 3.58万
• 依托单位: Mie University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15012226/
• 关键词: 脳血管障害; 脳血管攣縮; ゲノム創薬; マイクロアレイ; ヘムオキシゲナーゼ

我々は、脳血管攣縮モデルの遺伝子発現解析、特異的遺伝子発現抑制および発現誘導解析により、脳血管攣縮病態においてHeme Oxygenase-1(HO-1)が脳血管攣縮の抗攣縮分子であることを見出している。くも膜下出血後の脳血管においては、内皮細胞障害等の原因によりNO/cGMPによる血管拡張作用が障害され、正常血管でみられるcGMPによる脳血管toneの制御が維持されておらす、cGMPレベルと攣縮に相関が見られない。一方、NO/cGMP pathwayの他にHO-1/CO/cGMP pathwayにより、cGMPレベルが制御されるため、HO-1の発現誘導による脳血管攣縮に対する効果を検討した。攣縮病態下にHO-1を誘導することにより、脳血管攣縮は改善し、攣縮病態で低下したcGMPレベルが上昇することを見出しているが、さらに、このcGMPレベルは、HO-1の特異的な抑制により低下し、攣縮時の通常のレベルよりさらに低下した。このことは、単に脳血管攣縮病態の改善にHO-1が作用しているばかりではなく、cGMPに対する血管反応性がHO-1の発現誘導により改善していることが示唆する。Heme Oxygenase-1の細胞保護作用、原因物質と考えられるOxyHbのクリアランスの上昇もこのcGMPに対する血管反応性に関与していると考えられる。さらに、我々は、独自のデータベース解析から、攣縮病態下においてHO-1を誘導する医薬品を新たに見出した。この医薬品は、正常血管ではHO-1を誘導しないが、攣縮病態下では著名にHO-1を誘導する。また、cGMPに対する血管反応性も改善され、攣縮改善とcGMPレベルは相関した。さらに、human HO-1を用いたプロモーター・アッセイから、この医薬品によるHO-1の誘導は転写レベルで制御されることが示唆された。HO-1は動脈硬化、肺高血圧等、種々病態において誘導され、細胞保護作用を示すため、種々の病態にこの医薬品の治療効果の検討により新たな治療法開発が期待される。

我们发现，血红素氧酶-1（HO-1）是通过基因表达分析，特定基因表达抑制和脑血管痉挛的表达诱导分析来用于脑血管痉挛的抗肿瘤分子。在亚蛛网膜下腔出血后的脑血管中，NO/CGMP的血管扩张剂效应受到了诸如内皮细胞损伤之类的原因，以及在正常血管中观察到的CGMP对脑血管张力的控制，并且在正常血管中观察到，并且CGMP水平和氨基水平之间没有相关性。另一方面，除了NO/CGMP途径外，CGMP水平还由HO-1/CO/CGMP途径调节，并研究了HO-1表达诱导对大脑血管痉挛的影响。我们发现，HO-1在痉挛性病理学下诱导HO-1可改善脑血管痉挛，并增加痉挛病理中的CGMP水平降低。此外，由于对HO-1的特异性抑制，该CGMP水平降低了，从而进一步降低了痉挛时的正常水平。这表明HO-1不仅在改善脑血管痉挛病理学上，而且通过诱导HO-1表达来改善对CGMP的血管反应性。还认为，血红素加氧酶-1的细胞保护作用和被认为是病变剂的OxyHb的清除率的增加也参与了对CGMP的血管反应性。此外，我们发现了在我们自己的数据库分析的传感器过程中诱导HO-1的新药。该药物不会在正常血管中诱导HO-1，但在抽搐疾病的发病机理中显着诱导HO-1。还提高了对CGMP的血管反应性，CGMP水平与改善的痉挛相关。此外，使用人HO-1的启动子测定表明，该药物对HO-1的诱导受到转录水平的调节。 HO-1在多种病理状况（例如动脉粥样硬化和肺动脉粥样硬化）中诱导，并表现出细胞保护作用，因此可以通过检查该药物对各种病理状况的治疗作用来期望新治疗。

项目成果

Homare Amano: "Target validation in hypoxia-induced vascular remodeling using transcriptome/metabolome analysis"Pharmacogenomics J. 3(3). 183-188 (2003)

Homare Amano：“使用转录组/代谢组分析对缺氧诱导的血管重塑进行目标验证”Pharmacogenomics J. 3(3)。