脳血管障害におけるゲノム創薬ターゲットの作用機構解析

脑血管疾病基因组药物靶点机制分析

• 批准号: 15012226
• 负责人: 田中 利男
• 金额: $ 3.58万
• 依托单位: Mie University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15012226/
• 关键词: 脳血管障害; 脳血管攣縮; ゲノム創薬; マイクロアレイ; ヘムオキシゲナーゼ

我々は、脳血管攣縮モデルの遺伝子発現解析、特異的遺伝子発現抑制および発現誘導解析により、脳血管攣縮病態においてHeme Oxygenase-1(HO-1)が脳血管攣縮の抗攣縮分子であることを見出している。くも膜下出血後の脳血管においては、内皮細胞障害等の原因によりNO/cGMPによる血管拡張作用が障害され、正常血管でみられるcGMPによる脳血管toneの制御が維持されておらす、cGMPレベルと攣縮に相関が見られない。一方、NO/cGMP pathwayの他にHO-1/CO/cGMP pathwayにより、cGMPレベルが制御されるため、HO-1の発現誘導による脳血管攣縮に対する効果を検討した。攣縮病態下にHO-1を誘導することにより、脳血管攣縮は改善し、攣縮病態で低下したcGMPレベルが上昇することを見出しているが、さらに、このcGMPレベルは、HO-1の特異的な抑制により低下し、攣縮時の通常のレベルよりさらに低下した。このことは、単に脳血管攣縮病態の改善にHO-1が作用しているばかりではなく、cGMPに対する血管反応性がHO-1の発現誘導により改善していることが示唆する。Heme Oxygenase-1の細胞保護作用、原因物質と考えられるOxyHbのクリアランスの上昇もこのcGMPに対する血管反応性に関与していると考えられる。さらに、我々は、独自のデータベース解析から、攣縮病態下においてHO-1を誘導する医薬品を新たに見出した。この医薬品は、正常血管ではHO-1を誘導しないが、攣縮病態下では著名にHO-1を誘導する。また、cGMPに対する血管反応性も改善され、攣縮改善とcGMPレベルは相関した。さらに、human HO-1を用いたプロモーター・アッセイから、この医薬品によるHO-1の誘導は転写レベルで制御されることが示唆された。HO-1は動脈硬化、肺高血圧等、種々病態において誘導され、細胞保護作用を示すため、種々の病態にこの医薬品の治療効果の検討により新たな治療法開発が期待される。

Heme Oxygenase-1(HO-1), a specific gene expression inhibitor, and an anti-contracture molecule, have been identified in the pathogenesis of vascular contracture. NO/cGMP may play an important role in the regulation of vascular tone after submembranous hemorrhage. The effects of NO/cGMP pathway on HO-1/CO/cGMP pathway inhibition, HO-1 induction and vascular contracture were investigated. HO-1 is induced in contracture pathologies, vascular contracture is improved, contracture pathologies are decreased, cGMP levels are increased, HO-1 specific inhibition is decreased, contracture pathologies are decreased, cGMP levels are increased, HO-1 specific inhibition is decreased, and contracture pathologies are decreased. HO-1 plays an important role in the improvement of vascular contracture, and cGMP plays an important role in the improvement of vascular contracture. Heme Oxygenase-1 Cytoprotective Effects, Causative Substances, and cGMP Related Vascular Reactivity In the meantime, we will continue to explore new ways to improve the quality of medical products. HO-1 is induced in normal blood vessels and HO-1 is induced in abnormal blood vessels. The improvement of vascular reactivity, contracture and cGMP is related. In addition, human HO-1 can be used to induce and control HO-1. HO-1 is expected to develop new therapeutic methods for atherosclerosis, pulmonary hypertension, and other pathologies, including induction and cytoprotection.

项目成果

Hirofumi Nikaido: "A potential role for Heat Shock Protein 72 in antagonizing cerebral vasospasm after rat subarachnoid hemorrhage."Circulation. (In press). (2004)

Hirofumi Nikaido：“热休克蛋白 72 在大鼠蛛网膜下腔出血后对抗脑血管痉挛方面具有潜在作用。”循环。

Homare Amano: "Target validation in hypoxia-induced vascular remodeling using transcriptome/metabolome analysis"Pharmacogenomics J. 3(3). 183-188 (2003)

Homare Amano：“使用转录组/代谢组分析对缺氧诱导的血管重塑进行目标验证”Pharmacogenomics J. 3(3)。