脳血管障害におけるゲノム創薬ターゲットの作用機構解析

脑血管疾病基因组药物靶点机制分析

• 批准号: 15012226
• 负责人: 田中 利男
• 金额: $ 3.58万
• 依托单位: Mie University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15012226/
• 关键词: 脳血管障害; 脳血管攣縮; ゲノム創薬; マイクロアレイ; ヘムオキシゲナーゼ

我々は、脳血管攣縮モデルの遺伝子発現解析、特異的遺伝子発現抑制および発現誘導解析により、脳血管攣縮病態においてHeme Oxygenase-1(HO-1)が脳血管攣縮の抗攣縮分子であることを見出している。くも膜下出血後の脳血管においては、内皮細胞障害等の原因によりNO/cGMPによる血管拡張作用が障害され、正常血管でみられるcGMPによる脳血管toneの制御が維持されておらす、cGMPレベルと攣縮に相関が見られない。一方、NO/cGMP pathwayの他にHO-1/CO/cGMP pathwayにより、cGMPレベルが制御されるため、HO-1の発現誘導による脳血管攣縮に対する効果を検討した。攣縮病態下にHO-1を誘導することにより、脳血管攣縮は改善し、攣縮病態で低下したcGMPレベルが上昇することを見出しているが、さらに、このcGMPレベルは、HO-1の特異的な抑制により低下し、攣縮時の通常のレベルよりさらに低下した。このことは、単に脳血管攣縮病態の改善にHO-1が作用しているばかりではなく、cGMPに対する血管反応性がHO-1の発現誘導により改善していることが示唆する。Heme Oxygenase-1の細胞保護作用、原因物質と考えられるOxyHbのクリアランスの上昇もこのcGMPに対する血管反応性に関与していると考えられる。さらに、我々は、独自のデータベース解析から、攣縮病態下においてHO-1を誘導する医薬品を新たに見出した。この医薬品は、正常血管ではHO-1を誘導しないが、攣縮病態下では著名にHO-1を誘導する。また、cGMPに対する血管反応性も改善され、攣縮改善とcGMPレベルは相関した。さらに、human HO-1を用いたプロモーター・アッセイから、この医薬品によるHO-1の誘導は転写レベルで制御されることが示唆された。HO-1は動脈硬化、肺高血圧等、種々病態において誘導され、細胞保護作用を示すため、種々の病態にこの医薬品の治療効果の検討により新たな治療法開発が期待される。

I 々は, 脳vascular contracture モデルの缝子発 appear analysis, specific 缝子発appears to suppress および発appears to induce analysis により, 脳vascular contracture disease においてHeme Oxygenase-1 (HO-1) is an anti-contractile molecule for vascular contracture. Causes such as blood vessel damage and endothelial cell damage after submembranous hemorrhage, NO/cGMP blood vessel dilatation, damage, and normal Blood vessel control and cGMP control and maintenance of blood vessels, cGMP control and contracture related control. HO-1/CO/cGMP of NO/cGMP pathway Pathway control, cGMP control control, HO-1 control, HO-1 induction, vascular contracture, and effect. Under the contracture morbidity, HO-1 is induced, vascular contracture is improved, and contracture morbidity is reduced, cGMP is increased, and the contracture is seen.ているが, さらに, このcGMP レベルは, HO-1's specific な inhibitory によりlower し, contracture of the normal のレベルよりさらにlower した.このことは, 単に脳 Vascular contracture morbidity improvement にHO-1’s effect しているばかりではなく, c GMP's vascular reflexes are now induced and improved by HO-1's symptoms, and the symptoms are improved. Heme Oxygenase-1's cytoprotective effect and causative substance testアランスのrise もこのcGMPに対するvascular reflexivity に关与していると考えられる.さらに, I 々は, 一のデータベースanalytic から, においてHO-1をinduced under contracture morbidity するmedicine product を新たに见出した. It is a medical product, it is a HO-1 inducing product for normal blood vessels, and it is a famous HO-1 inducing product for contracture disease. It is related to the improvement of vascular reactivity and the improvement of contracture of cGMP.さらに、human HO-1 is used as a medical product, and as a medical productるHO-1's inducing は転writes レベルでcontrol されることが shows instigating された. HO-1 can induce arteriosclerosis, high pulmonary blood pressure, etc., induce pathological conditions, and demonstrate cytoprotective effects.め、kind of 々の sick にこの medical medicine の therapeutic effect の検により new たな treatment method to open 発 が look forward to される.

项目成果

Hirofumi Nikaido: "A potential role for Heat Shock Protein 72 in antagonizing cerebral vasospasm after rat subarachnoid hemorrhage."Circulation. (In press). (2004)

Hirofumi Nikaido：“热休克蛋白 72 在大鼠蛛网膜下腔出血后对抗脑血管痉挛方面具有潜在作用。”循环。

Homare Amano: "Target validation in hypoxia-induced vascular remodeling using transcriptome/metabolome analysis"Pharmacogenomics J. 3(3). 183-188 (2003)

Homare Amano：“使用转录组/代谢组分析对缺氧诱导的血管重塑进行目标验证”Pharmacogenomics J. 3(3)。