DNA切断分子集合体の創製とゲノム創薬への応用

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転写因子をはじめとするDNA結合蛋白質は細胞内シグナル伝達の鍵物質であり、ゲノム創薬の標的として重要な位置を占めている。本研究は、DNA結合蛋白質とDNA切断部位(小分子)とを分子集合によって合体させ、DNA切断機能をもった分子集合体を形成するという新しい研究方法論を開拓し、ゲノム創薬に応用しようとするものである。本研究における分子集合体形成はグルタチオンとグルタチオンSトランスフェラーゼとの特異的相互作用を基盤的な考えとしている。すなわち、グルタチオン部位を持った小分子と、グルタチオンSトランスフェラーゼの融合蛋白質とを分子集合させるという方針を立てた。そこでまず、ベンゼン環上に3つのアミノメチル基を導入し、アミノ基のそれぞれに長鎖脂肪酸を連結し、その先端にグルタチオンを連結した化合物を合成した。これにより三叉リンカーの3つの末端にグルタチオン部位をもつ化合物が得られ、グルタチオンSトランスフェラーゼとの相互作用を検討するための基礎を開くことができた。次に、DNAを切断する小分子として、ジメチルアミノピリジンと2つのヒスチジンからなる鉄と結合しうる人工配位子を合成した。ジメチルアミノピリジンに対して、ひとつのヒスチジンはアミド結合で、他のヒスチジンは2級アミン結合で連結するという分子設計に基づく、新規配位子を合成した。この化合物は鉄と結合して錯体を作り、分子状酸素を還元的に活性化してDNAを切断する反応性をもつ活性酸素を発生することが期待される。この新規DNA切断小分子に、上記のグルタチオン分子集合系を加味することで、新たなDNA切断分子集合体になると考えられる。