脳血管障害におけるゲノム創薬科学解析法の開発

脑血管疾病基因组药物发现科学分析方法的开发

• 批准号: 13204038
• 负责人: 田中 利男
• 金额: $ 2.82万
• 依托单位: Mie University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13204038/
• 关键词: 脳血管障害; ゲノム創薬科学; DNAチップ; 脳虚血; 脳血管攣縮

本研究の目的は、世界的に発展されつつあるゲノム創薬科学的アプローチを活用し、ゲノム上の治療関連遺伝子の探索研究戦略を確立することである。具体的には、脳血管攣縮病態および脳血管攣縮の致命的合併症である脳虚血病態における治療関連遺伝子クラスター解析から、新しい創薬ターゲットを探索し、ターゲットバリデーションを確立することである。そこで、我々は、脳虚血病態モデルにおける虚血脳および正常脳からDNAチップを作成した。脳虚血病態の進展、すなわち、脳虚血モデルにおける血管結紮の程度脳血管攣縮モデルにおける自家動脈血注大量を変えることで様々な重症度のモデルを作製し、その後の時間経過等に伴う脳血管、脳を回収した。これらのサンプルからDNAチップに対する各種ターゲットを作成した。虚血脳におけるDNAチップに遺伝子発現変化の検討では、脳虚血病態(重症度、時間経過)に依存した優位な遺伝子発現変化が認められ、脳虚血関連遺伝子を明らかすることができた。脳血管攣縮モデルにおける攣縮脳血管では、新しい治療関連遺伝子としてHeme Oxygenase-1(HO-1)を見出した。一方、臨床的に抗脳血管攣縮作用が確立している治療薬の一部にHO-1の誘導作用を見出した。この作用機序を検討し、cGMP/COの関与が示唆された。さらに、脳血管攣縮に対する新しい創薬ターゲットとして、Heat Shock Protein72(HSP72)を見出した。アンチセンスによるHPS72の特異的な抑制により、脳血管攣縮の増悪を見出した。このことからHSP72が脳血管攣縮における抗攣縮分子であることか示唆された。今後、脳虚血病態に対する治療関連遺伝子に焦点をあてた創薬ターゲットの探索研究戦略により、さらに、新しい創薬ターゲットを見出すことが可能であると考えられる。

The purpose of this study is to explore the development of the world and to establish a strategy for the exploration of therapeutic correlates. Specific vascular contracture pathologies and fatal complications of vascular contracture are discussed in detail below. The DNA of the patient is not normal. The progression of the disease, the degree of vascular ligation, the degree of vascular contracture, the amount of arterial blood flow, the degree of severity, the time lapse, etc. are accompanied by vascular and vascular contracture. All kinds of food are produced in the same way. Blood deficiency syndrome DNA deficiency syndrome gene development analysis, blood deficiency disease (severity, time lapse), dependent on the optimal position of gene development analysis, blood deficiency syndrome related gene development analysis. Heme Oxygenase-1(HO-1) was found in vascular contracture. One prescription, clinical anti-vascular contracture effect has been established, and one part of the treatment, HO-1 induction effect, has been found The mechanism of this action is discussed, and the relationship between cGMP and CO is discussed. A new protein called Heat Shock Protein72(HSP72) has been identified for vascular contracture. HPS72 has been shown to inhibit the growth of vascular contracture. HSP72 is a molecule that inhibits vascular contracture. In the future, the focus of treatment-related genes in patients with blood deficiency will be on the exploration and research of new and innovative drugs.

项目成果

M Sakaguchi: "Loss of nuclear localization of the S100C protein in immortalized human fibroblasts"RADIATION RESEARCH. 155. 208-214 (2001)

M Sakaguchi：“永生化人类成纤维细胞中 S100C 蛋白的核定位丢失”辐射研究。

H.Suzuki: "The Functional Significance of Heme Oxygenase-1 Gene Induction in a Rat Vasospasm Model"Acta Neurochir [Suppl]. 77. 89-91 (2001)

H.Suzuki：“大鼠血管痉挛模型中血红素加氧酶 1 基因诱导的功能意义”Acta Neurochir [增刊]。

Y.Nishimura: "Calcium-dependent Activation of NFIL3/E4BP4 Gene Expression by Calcineurin/NFAT and CaM kinase Signaling"J. Biol. Chem.. 276(23). 19921-19928 (2001)

Y.Nishimura：“钙调神经磷酸酶/NFAT 和 CaM 激酶信号传导对 NFIL3/E4BP4 基因表达的钙依赖性激活”J。

J.Morikawa: "Molecular Cloning of Novel Mouse and Human Putative Citrate Lyase β-Subunit"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 289. 1282-1286 (2001)

J.Morikawa：“新型小鼠和人类假定的柠檬酸裂解酶 β-亚基的分子克隆”Biochem. Commun. 289. 1282-1286 (2001)