Elucidation of mechanisms underlying glucose homeostasis mediated by inter-organ communication and development of diabetes therapies.

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①インスリン分泌機構インスリン分泌機構の研究においては、世界で初めて、投射する臓器選択的に迷走神経を活性化させる技術を開発することに成功した。さらに、その独自の技術を用いて、マウスのin vivoでの急性刺激により膵β細胞の機能が改善すること、および、慢性刺激により膵β細胞が増殖すること、さらに、糖尿病モデルマウスでの血糖値が改善することを示し、膵に投射する迷走神経からのシグナルにより、質・量の両面で膵β細胞の改善をもたらすことを明らかとした。本研究課題における研究計画はおおむね達成されたと考えられる。②糖新生制御機構糖新生制御機構については、糖新生臓器として知られる腎や肝、小腸において、主要な糖新生の二つの経路をそれぞれ阻害することを目的として、Pck1およびGyKの誘導性欠損マウスの作製を行い、実際に誘導性に欠損することを確認した。経路同士の二重欠損マウスについても作製した。その結果、腎Pck1KO、つまり、近位尿細管での糖新生の変化が近位尿細管自身のみならず、および、遠位尿細管や集合管のそれぞれの機能に影響を及ぼすことを見出した。次に、肝Pck1欠損および、Pck1/GyK二重欠損マウスで肝グリコーゲン合成障害をきたすこと、さらに、肝Pck1欠損マウスと肝GyK欠損マウスの運動耐容能に関する異なる表現型を来すことを見出した。これらは、腎や肝でのPck1やGyKの想定外、かつ、重要な役割を示すものであり、特に肝Pck1欠損マウスと肝GyK欠損マウスの運動耐容能への変化は、新たな筋から肝への臓器間ネットワークを示唆する。以上、空腹時の血糖維持に関わると考えられている糖新生が、種々の臓器で様々な役割を果たしていることが明らかとなりつつある。