Innovative chemical genetics on novel function of endogenous metabolites

本研究では (1) エネルギー代謝、(2) 低酸素応答、 (3) アミノ酸代謝、(4) 脂質代謝、(5) タンパク質アシル化、(6) RNA代謝について化学遺伝学研究を推進した。(1) エネルギー代謝： SIRT2の脱長鎖アシル化反応の生成物が脱アセチル化反応の内在性阻害因子であるにもかかわらず、脱長鎖アシル化反応は進行する機構を解析するため、MDシミュレーションを行ったところ、アシル化基質と酵素の複合体はきわめて安定だったのに対し、反応生成物と酵素の複合体は揺らぎが大きく、解離しやすいことが示唆された。 (2) 低酸素応答：低酸素応答を誘導するN-アシルドーパミンの生合成経路の解明を試み、リン脂質アシル基転移酵素として知られているPLAAT2をドーパミンアシル化酵素として同定した。(3)アミノ酸代謝：分裂酵母の窒素カタボライト抑制（NCR）の制御機構を解析するため、ロイシン要求性株のロイシン取り込みを指標として各種アミノ酸の効果を調べたところ、良好な窒素源ではないメチオニンがNCRを誘導することを見いだした。このメチオニンによるNCRも窒素代謝制御因子NSFの添加によって解除された。また、シデロフォアがNCRを抑制すること、NCRを制御する未同定の揮発性分子の存在がわかった。(4)脂質代謝：奇数鎖脂肪酸が脂質代謝に与える変動を網羅的に検出し、特定の脂質種の増加を明らかにした。(5) タンパク質アシル化：転写因子TEADのリジン残基の長鎖アシル化の内在性阻害剤の探索を実施し、得られたヒット化合物について、TEADの転写活性に対する影響を検討した。(6) RNA代謝：スプライシング調節薬SSAによってイントロンを含むタンパク質の生産が認められ、これらの多くが凝集体を形成し、ストレス応答を引き起こすことが明らかになった。

本研究では (1) エネルギー代謝、(2) 低酸素応答、 (3) アミノ酸代謝、(4) 脂質代謝、(5) タンパク質アシル化、(6) RNA代謝について化学遺伝学研究を推進した。(1) エネルギー代謝： SIRT2の脱長鎖アシル化反応の生成物が脱アセチル化反応の内在性阻害因子であるにもかかわらず、脱長鎖アシル化反応は進行する機構を解析するため、MDシミュレーションを行ったところ、アシル化基質と酵素の複合体はきわめて安定だったのに対し、反応生成物と酵素の複合体は揺らぎが大きく、解離しやすいことが示唆された。 (2) 低酸素応答：低酸素応答を誘導するN-アシルドーパミンの生合成経路の解明を試み、リン脂質アシル基転移酵素として知られているPLAAT2をドーパミンアシル化酵素として同定した。(3)アミノ酸代謝：分裂酵母の窒素カタボライト抑制（NCR）の制御機構を解析するため、ロイシン要求性株のロイシン取り込みを指標として各種アミノ酸の効果を調べたところ、良好な窒素源ではないメチオニンがNCRを誘導することを見いだした。このメチオニンによるNCRも窒素代謝制御因子NSFの添加によって解除された。また、シデロフォアがNCRを抑制すること、NCRを制御する未同定の揮発性分子の存在がわかった。(4)脂質代謝：奇数鎖脂肪酸が脂質代謝に与える変動を網羅的に検出し、特定の脂質種の増加を明らかにした。(5) タンパク質アシル化：転写因子TEADのリジン残基の長鎖アシル化の内在性阻害剤の探索を実施し、得られたヒット化合物について、TEADの転写活性に対する影響を検討した。(6) RNA代謝：スプライシング調節薬SSAによってイントロンを含むタンパク質の生産が認められ、これらの多くが凝集体を形成し、ストレス応答を引き起こすことが明らかになった。