课题基金 / 基金详情

細胞周期と細胞死のシグナル伝達阻害剤の開発とその分子作用機構

細胞周期と細胞死のシグナル伝達阻害剤の開発とその分子作用機構
细胞周期和细胞死亡信号抑制剂的开发及其分子作用机制
批准号：
09256205
负责人：
吉田 稔
金额：
$30.72万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1997
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
1997 至 1999
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09256205/
关键词：
ヒストンアセチル化トリコスタチントラポキシン核外移行シグナルレプトマイシンCRM1細胞周期細胞死CDKMAPキナーゼ遺伝子発現アポトーシスシグナル伝達サイクリン依存症キナーゼ核外移行

项目摘要

项目成果

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中文摘要
翻译
1.昨年度までにヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の阻害剤が高い抗腫瘍活性を示すことが示されたので、本年度は構造の多様なHDAC阻害剤の開発を目指した。酵素と共有結合することにより不可逆阻害を引き起こすトラポキシンと、HDACの活性中心亜鉛イオンと相互作用する可逆阻害剤トリコスタチンAとのハイブリッド化合物(CHAP)を合成し、その強力なHDAC阻害活性を明らかにした。さらにCHAPにおける基質アナログとなるメチレン鎖の長さやその先端の阻害基の種類を変えることにより、阻害剤構造の最適化を行った。これにより環状ペプチド骨格部分の改変による阻害剤の特異性変換のためのリード化合物が得られた。2.抗腫瘍抗生物質レプトマイシンB(LMB)の標的として同定したヒトCRM1が蛋白質核外移行シグナル(NES)の受容体であることを明らかにしたが、本年度はレプトマイシンによるCRM1機能の阻害作用の詳細を検討した。まず、分裂酵母のLMB高度耐性変異株を取得し、その耐性変異が分裂酵母Crm1の中央保存領域のCys-529がSerへ置換したものであることを明らかにした。LMBとの結合実験からCys-529がLMBとの結合に必須であること、Cys-529とLMBとの結合は、LMBの不飽和ラクトンとSH基との付加反応であり、このようなLMBとの共有結合が起こる蛋白質はin vivoではCRM1のみであることを証明した。
英文摘要
1.昨年度までにヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の阻害剤が高い抗腫瘍活性を示すことが示されたので、本年度は構造の多様なHDAC阻害剤の開発を目指した。酵素と共有結合することにより不可逆阻害を引き起こすトラポキシンと、HDACの活性中心亜鉛イオンと相互作用する可逆阻害剤トリコスタチンAとのハイブリッド化合物(CHAP)を合成し、その強力なHDAC阻害活性を明らかにした。さらにCHAPにおける基質アナログとなるメチレン鎖の長さやその先端の阻害基の種類を変えることにより、阻害剤構造の最適化を行った。これにより環状ペプチド骨格部分の改変による阻害剤の特異性変換のためのリード化合物が得られた。2.抗腫瘍抗生物質レプトマイシンB(LMB)の標的として同定したヒトCRM1が蛋白質核外移行シグナル(NES)の受容体であることを明らかにしたが、本年度はレプトマイシンによるCRM1機能の阻害作用の詳細を検討した。まず、分裂酵母のLMB高度耐性変異株を取得し、その耐性変異が分裂酵母Crm1の中央保存領域のCys-529がSerへ置換したものであることを明らかにした。LMBとの結合実験からCys-529がLMBとの結合に必須であること、Cys-529とLMBとの結合は、LMBの不飽和ラクトンとSH基との付加反応であり、このようなLMBとの共有結合が起こる蛋白質はin vivoではCRM1のみであることを証明した。
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会议论文
K.Kasahara et al.: "Identification of preussin as a selective inhibitor for cell grocoth of the fission yeast ts mutants defective in cdcz-regnlatory genes." Journal of Antibiotics. 50. 267-269 (1997)
K.Kasahara 等人：“鉴定普鲁素作为 cdcz 调控基因缺陷的裂殖酵母 ts 突变体细胞 grocoth 的选择性抑制剂。”
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Fornerod et al.: "CRM1 is an export receptor for leucine-rich nuclear export signals." Cell. 90. 1051-1060 (1997)
Fornerod 等人：“CRM1 是富含亮氨酸的核输出信号的输出受体。”
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Fukuda et al.: "CRM1 is responsible for intracellular transport mediated by the nuclear export signal." Nature. 390. 308-311 (1997)
Fukuda 等人：“CRM1 负责由核输出信号介导的细胞内运输。”
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Kim, Y.B. et al.: "Oxamflatin is a novel compound that inhibits mammalian histone deacetylase"Oncogene. 18. 2461-2470 (1999)
金，Y.B.
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
共 8 条
    専門家と非専門家の違いを考慮した科学的テキスト分析に関する研究
    • 批准号：
      24K15193
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
    • 资助金额：
      $2.83万
    • 财政年份：
      2024
    • 负责人：
      吉田 稔
    • 依托单位：
      The University of Tokushima
    Uncovering hidden functions of intrinsic metabolites using chemical genetics and informatics
    Utilization of an energy metabolic control compound to treat mitochondrial diseases
    数値および専門性と話題性に着目したSNSからの科学的知識抽出に関する研究
    • 批准号：
      21K12141
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
    • 资助金额：
      $2.33万
    • 财政年份：
      2021
    • 负责人：
      吉田 稔
    • 依托单位：
      The University of Tokushima
    海外基金