Strukturelle und funktionelle Charakterisierung der MIF/Chemokinrezeptor-Achse bei Atherosklerose und Myokardinfarkt

动脉粥样硬化和心肌梗死中 MIF/趋化因子受体轴的结构和功能特征

• 批准号: 34509474
• 负责人: Professor Dr. Jürgen Bernhagen
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Schlaganfall- und Demenzforschung (ISD)
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Units
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2006-12-31 至 2013-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/34509474?language=en
• 关键词: Strukturelle; und; funktionelle; Charakterisierung; der

Macrophage migration inhibitory factor (MIF) ist ein pleiotropes inflammatorisches Zytokin und t/psfream-Mediator der angeborenen Immunität. Pathophysiologisch verstärkt MIF akute und chronische Entzündungsprozesse. MIF ist in fortgeschrittenen atherosklerotischen Läsionen überexprimiert und hat eine wichtige funktionale Rolle bei der akzelerierten und nativen Atherosklerose. Wir konnten zeigen, dass MIF dabei als chemokine-like function (CLF)-Chemokin füngiert und als non cognate-Ligand an die Chemokinrezeptoren CXCR2 und CXCR4 sowie an CD74, die Membranform der invarianten Kette li, bindet. Die MIF/CXCR2 (Monozyten und Neutrophile)- und MIF/CXCR4 (T-Zellen)-Achsen vermitteln Leukozytenrekrutierung in die atherogene Gefäßwand. Bei diesem Prozess scheint auch heteromeren CXCR2/4-CD74-Rezeptorkomplexen eine Rolle zuzukommen. Das Ligandenspektrum vieler Chemokinrezeptoren ist redundant und umfasst auch non cognate-Chemokinliganden. CXCR2 ist ein „promisker CXC+ Rezeptor mit, neben CXCL8 und MIF, derzeit 6 weiteren bekannten Liganden. Auch für CXCR4 sind außer CXCL12 weitere Liganden bekannt. CD74 interagiert außer mit MIF mit der H. pylori Urease B. Das Aktivitätsspektrum von MIF unterscheidet sich andererseits signifikant von dem der cognate-Liganden. Wir postulieren somit, dass sich bei molekularer Kenntnis der MIF-Rezeptor-/ nte/faces potenziell MIF-spezifische Interventionsmöglichkeiten eröffnen. Im Mittelpunkt des Projektes soll daher eine umfassende Struktur-Aktivitätsanalyse der Bindungs-/nterfaces stehen. MIF-seitig konnten wir in den Vorarbeiten mit dem 3D-Pseudo-ELR-Motiv D44-X-R11 und einem N-/oop-analogen Motiv bereits Bindungsregionen identifizieren, deren pathophysiologische Relevanz es nun in Mausmodellen der atherogenen Leukozytenrekrutierung und Atherosklerose zu untermauern gilt. Rezeptorseitig scheinen bei CXCR2 vor allem der N-Terminus sowie die extrazellulären loops 1 und 2 (EL1/2) in die MIF-Bindung involviert zu sein. Es ist dagegen noch unklar, welche CD74-Domäne und welche CXCR4-Regionen für die Interaktion mit MIF verantwortlich sind und inwiefern heterooligomere Rezeptorkomplexe die Bindungs-/nterfaces beeinflussen. Insgesamt sollen die MIF/CXCR2, MIF/CXCR4 und MIF/CD74-/nterfaces durch den Einsatz von Punkt-/Deletionsmutanten, Peptiden und Rezeptorchimären sowie genetisch oder funktional rezeptordefizienten Zellsystemen mittels biochemischer, biophysikalischer und zellbiologischer Interaktionsstudien, auch im Vergleich zu den cogrnate-Liganden und CXCR7, molekular charakterisiert werden. Identifizierte candidate regions werden in Arrest- und Rekrutierungsstudien in vitro, ex vivo und in vivo in Mausmodellen der akzelerierten und nativen Atherosklerose auf ihre pathophysiologische Rolle untersucht. Während bei der Atherosklerose eine atherogen-additive Wirkung der MIF/Rezeptor-Achsen vermutet wird, soll in Mausmodellen des Myokardinfarktes der Hypothese einer myokardial-leukozytären Dichotomie für MIF/CXCR2 und MIF/CD74 nachgegangen werden. Insgesamt wollen wir in der zweiten Förderperiode die molekular-strukturellen Grundlagen der Wechselwirkung zwischen MIF und seinen Rezeptoren CXCR2, CXCR4 und CD74 im Kontext atherogener Prozesse klären und die dichotome Rolle der MIF/Rezeptorachsen beim Myokardinfarkt verstehen.

巨噬细胞迁移抑制因子（Macrophage migration inhibitory factor， MIF）是一种多效性炎症因子。病理生理学verstärkt MIF急性与慢性entz<e:1>病。MIF ist in fortgeschrittenen atheroskleerotischen Läsionen berberpripriert发现，该基因的功能性Rolle可能与先天性动脉粥样硬化有关。在此基础上，本文研究了CLF -趋化因子样功能(CLF)-趋化因子因子<e:1>和非同源配体与趋化因子受体CXCR2、CXCR4和CD74的结合。Die MIF/CXCR2 (Monozyten und Neutrophile)-和MIF/CXCR4 (T-Zellen)- achsen vermitteln Leukozytenrekrutierung在Die动脉粥样硬化中的作用Gefäßwand。研究了cxcr2 /4- cd74 - rezeptorcomplex的进展机制。配体光谱分析：趋化激酶受体是非同源趋化激酶配体的冗余和不快速。CXCR2列于“互作者CXC+ Rezeptor mit”中，与CXCL8和MIF并列，与MIF并列。Auch f<e:1> r CXCR4 sind ußer CXCL12 weitere Liganden bekant。CD74 interagiert außer mit MIF mit der h.p ylori Urease B. Das Aktivitätsspektrum von MIF unterscheidet sich anderseits significance von dem der同源配位素。在此基础上，研究人员发现，在MIF-Rezeptor-/ nte/中，可能会出现MIF-spezifische Interventionsmöglichkeiten eröffnen。我在Mittelpunkt des Projektes中出售了父组件unfassende Struktur-Aktivitätsanalyse der binding -/ interfaces steen。mif - setition konnir - 3 - pseudoelr -Motiv D44-X-R11和einem N-/ op-analogen motive berits结合区域鉴定，病理生理学相关性与moosmoderender动脉粥样硬化leukozytenrekrutiung和动脉粥样硬化的关系。Rezeptorseitig schinen对CXCR2的n -末端进行了研究，并在mif - binding过程中发现了extrazellulären回路1和回路2 （EL1/2）。本文主要研究了dgegennoch unklar， welche CD74-Domäne和welche CXCR4-Regionen f<e:1>的相互作用，以及MIF verantwortrich和ininterfernheterooligomere rezeporcomplex die binding -/接口的影响。ingesamt sollen die MIF/CXCR2， MIF/CXCR4和MIF/CD74-/ interfaces durch den Einsatz von Punkt-/Deletionsmutanten， Peptiden and Rezeptorchimären sowie genetisch der功能受体defizizienten Zellsystemen mittelels biochemischer， bioophysiischer and zellbiologischer interaktionsstuden, auch Vergleich zu den cognigate - liganden and CXCR7，分子特性研究。在离体、离体和体内的研究中确定了在动脉粥样硬化和先天性动脉粥样硬化中发现的候选区域，并进行了病理生理学研究。Während beder动脉粥样硬化-添加剂Wirkung der MIF/Rezeptor-Achsen vermutet wid， solin mausmoellen des Myokardinfarktes der hypothesis . myokardial-leukozytären二分类分类<e:1> r MIF/CXCR2和MIF/CD74 nachgegangen werden。Insgesamt wollen wir in der zweiten Förderperiode die molecular - strukturelen Grundlagen der wehselwirkung zwischen MIF and seinen Rezeptoren CXCR2， CXCR4 and CD74 in Kontext动脉粥样硬化因子Prozesse klären and die dicdicome Rolle der MIF/Rezeptorachsen beim Myokardinfarkt versteen。

项目成果

Macrophage migration inhibitory factor in cardiovascular disease

• DOI: 10.1161/circulationaha.107.729125
• 发表时间: 2008-03-25
• 期刊: CIRCULATION
• 影响因子: 37.8
• 作者: Zernecke, Alma;Bernhagen, Juergen;Weber, Christian
• 通讯作者: Weber, Christian

A Tautomerase-Null Macrophage Migration-Inhibitory Factor (MIF) Gene Knock-In Mouse Model Reveals That Protein Interactions and Not Enzymatic Activity Mediate MIF-Dependent Growth Regulation

• DOI: 10.1128/mcb.01907-08
• 发表时间: 2009-04-01
• 期刊: MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY
• 影响因子: 5.3
• 作者: Fingerle-Rowson, Guenter;Kaleswarapu, Dayananda Rao;Bucala, Richard
• 通讯作者: Bucala, Richard

Structural determinants of MIF functions in CXCR2-mediated inflammatory and atherogenic leukocyte recruitment

• DOI: 10.1073/pnas.0804017105
• 发表时间: 2008-10-21
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Weber, Christian;Kraemer, Sandra;Bernhagen, Juergen
• 通讯作者: Bernhagen, Juergen

Cardioprotection Through S-Nitros(yl)ation of Macrophage Migration Inhibitory Factor

• DOI: 10.1161/circulationaha.111.069104
• 发表时间: 2012-04-17
• 期刊: CIRCULATION
• 影响因子: 37.8
• 作者: Luedike, Peter;Hendgen-Cotta, Ulrike B.;Rassaf, Tienush
• 通讯作者: Rassaf, Tienush

What Is the Significance of Perioperative Release of Macrophage Migration Inhibitory Factor in Cardiac Surgery?

• DOI: 10.1089/ars.2012.5015
• 发表时间: 2013-07-01
• 期刊: ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING
• 影响因子: 6.6
• 作者: Stoppe, Christian;Werker, Thilo;Rex, Steffen
• 通讯作者: Rex, Steffen