Strukturelle und funktionelle Charakterisierung der MIF/Chemokinrezeptor-Achse bei Atherosklerose und Myokardinfarkt

动脉粥样硬化和心肌梗死中 MIF/趋化因子受体轴的结构和功能特征

• 批准号: 34509474
• 负责人: Professor Dr. Jürgen Bernhagen
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Schlaganfall- und Demenzforschung (ISD)
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Units
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2006-12-31 至 2013-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/34509474?language=en
• 关键词: Strukturelle; und; funktionelle; Charakterisierung; der

Macrophage migration inhibitory factor (MIF) ist ein pleiotropes inflammatorisches Zytokin und t/psfream-Mediator der angeborenen Immunität. Pathophysiologisch verstärkt MIF akute und chronische Entzündungsprozesse. MIF ist in fortgeschrittenen atherosklerotischen Läsionen überexprimiert und hat eine wichtige funktionale Rolle bei der akzelerierten und nativen Atherosklerose. Wir konnten zeigen, dass MIF dabei als chemokine-like function (CLF)-Chemokin füngiert und als non cognate-Ligand an die Chemokinrezeptoren CXCR2 und CXCR4 sowie an CD74, die Membranform der invarianten Kette li, bindet. Die MIF/CXCR2 (Monozyten und Neutrophile)- und MIF/CXCR4 (T-Zellen)-Achsen vermitteln Leukozytenrekrutierung in die atherogene Gefäßwand. Bei diesem Prozess scheint auch heteromeren CXCR2/4-CD74-Rezeptorkomplexen eine Rolle zuzukommen. Das Ligandenspektrum vieler Chemokinrezeptoren ist redundant und umfasst auch non cognate-Chemokinliganden. CXCR2 ist ein „promisker CXC+ Rezeptor mit, neben CXCL8 und MIF, derzeit 6 weiteren bekannten Liganden. Auch für CXCR4 sind außer CXCL12 weitere Liganden bekannt. CD74 interagiert außer mit MIF mit der H. pylori Urease B. Das Aktivitätsspektrum von MIF unterscheidet sich andererseits signifikant von dem der cognate-Liganden. Wir postulieren somit, dass sich bei molekularer Kenntnis der MIF-Rezeptor-/ nte/faces potenziell MIF-spezifische Interventionsmöglichkeiten eröffnen. Im Mittelpunkt des Projektes soll daher eine umfassende Struktur-Aktivitätsanalyse der Bindungs-/nterfaces stehen. MIF-seitig konnten wir in den Vorarbeiten mit dem 3D-Pseudo-ELR-Motiv D44-X-R11 und einem N-/oop-analogen Motiv bereits Bindungsregionen identifizieren, deren pathophysiologische Relevanz es nun in Mausmodellen der atherogenen Leukozytenrekrutierung und Atherosklerose zu untermauern gilt. Rezeptorseitig scheinen bei CXCR2 vor allem der N-Terminus sowie die extrazellulären loops 1 und 2 (EL1/2) in die MIF-Bindung involviert zu sein. Es ist dagegen noch unklar, welche CD74-Domäne und welche CXCR4-Regionen für die Interaktion mit MIF verantwortlich sind und inwiefern heterooligomere Rezeptorkomplexe die Bindungs-/nterfaces beeinflussen. Insgesamt sollen die MIF/CXCR2, MIF/CXCR4 und MIF/CD74-/nterfaces durch den Einsatz von Punkt-/Deletionsmutanten, Peptiden und Rezeptorchimären sowie genetisch oder funktional rezeptordefizienten Zellsystemen mittels biochemischer, biophysikalischer und zellbiologischer Interaktionsstudien, auch im Vergleich zu den cogrnate-Liganden und CXCR7, molekular charakterisiert werden. Identifizierte candidate regions werden in Arrest- und Rekrutierungsstudien in vitro, ex vivo und in vivo in Mausmodellen der akzelerierten und nativen Atherosklerose auf ihre pathophysiologische Rolle untersucht. Während bei der Atherosklerose eine atherogen-additive Wirkung der MIF/Rezeptor-Achsen vermutet wird, soll in Mausmodellen des Myokardinfarktes der Hypothese einer myokardial-leukozytären Dichotomie für MIF/CXCR2 und MIF/CD74 nachgegangen werden. Insgesamt wollen wir in der zweiten Förderperiode die molekular-strukturellen Grundlagen der Wechselwirkung zwischen MIF und seinen Rezeptoren CXCR2, CXCR4 und CD74 im Kontext atherogener Prozesse klären und die dichotome Rolle der MIF/Rezeptorachsen beim Myokardinfarkt verstehen.

巨噬细胞移动抑制因子(MIF)是多发性炎症性炎症中的一种免疫调节因子，其病理生理学特征为MIF急性和慢性炎症。在动脉粥样硬化的Fortgeschrittenen Atheroskelerotischen Läsionen enüberexPrimiert和Hen eine wichtige Funktionale Rolle be der akzelerierten and nativen avaroskelerose.趋化素样功能(CLF)-趋化因子Füngiert和ALS非同源配体CXCR2和CXCR4和CD74，以及不变的分子形式和绑定。De MIF/CXCR2(单酶和中性粒细胞)-和MIF/CXCR4(T-Zellen)-Achsen vermitteln Leukozytenrekrutierung在动脉粥样硬化中。CXCR2/4-CD74-Rezeptorkomplexen Eine Rolle zuzukomen.这是一种多余的、非同源的化学反应。CXCR2是“承诺者CXC+Rezeptor MIT，Nben CXCL8 and MIF，derzeit 6 weteren bekannten Liganden”。Auch für CXCR4 Sind au？er CXCL12 weitere Liganden bekannt.CD74与幽门螺杆菌尿素酶的相互作用及意义。我们将在未来的一段时间内完成这项工作，这是一项非常重要的工作。我是Mittelpenkt des Projektes soll Daher eine umfassende Strukur-Aktiitätsanalyder der Bindungs-/Interfaces stehen。MIF-Seitig konnten Wire in den Vorarbeiten MIT DEM 3D-伪ELR-Motiv D44-X-R11 and einem N-/Oop-Ansiogen Motiv bereits BindungsRegionen Identifizieren，Deren病理生理学Rlevanz es Nun in Mausmodellen der athergenen Leukozytenrekrutierung and Atheroskerose zu untermauern gilt.在MIF-Bindung Inviert Zu sein中，Rezeptorseitig Scheinen beCXCR2 vor allem der N-Terminus Sowie die Extrazellulren loop 1 and 2(EL1/2)。这是一个很大的问题，包括CD74-Domäne和Well che CXCR4-Regionen für die Interaktion Mit verantwortlich Sind and inwiefern异寡体Rezeptorkomplexe die Bindungs-/接口。在MIF/CXCR2、MIF/CXCR4和MIF/CD74-/界面上，我们可以看到，生物化学、生物物理化学、生物化学等领域的研究成果。在体外、体外和体内的研究中都发现了候选区域的存在，这些候选区域在毛霉的体内和体外均有发现。在MIF/Rezeptor-Achsen vermutet wird和Mausmodellen des Myokardinfarktes下，MIF/CXCR2和MIF/CD74 nachgegangen的心脏二分割术中加入了动脉粥样硬化动脉粥样硬化的添加剂Wirkung der MIF/Rezeptor-Achsen vermutet wird，Soll。CXCR2、CXCR4和CD74是一种新型的材料和材料，用于生产和销售CXCR2、CXCR4和CD74。

项目成果

Macrophage migration inhibitory factor in cardiovascular disease

• DOI: 10.1161/circulationaha.107.729125
• 发表时间: 2008-03-25
• 期刊: CIRCULATION
• 影响因子: 37.8
• 作者: Zernecke, Alma;Bernhagen, Juergen;Weber, Christian
• 通讯作者: Weber, Christian

A Tautomerase-Null Macrophage Migration-Inhibitory Factor (MIF) Gene Knock-In Mouse Model Reveals That Protein Interactions and Not Enzymatic Activity Mediate MIF-Dependent Growth Regulation

• DOI: 10.1128/mcb.01907-08
• 发表时间: 2009-04-01
• 期刊: MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY
• 影响因子: 5.3
• 作者: Fingerle-Rowson, Guenter;Kaleswarapu, Dayananda Rao;Bucala, Richard
• 通讯作者: Bucala, Richard

Structural determinants of MIF functions in CXCR2-mediated inflammatory and atherogenic leukocyte recruitment

• DOI: 10.1073/pnas.0804017105
• 发表时间: 2008-10-21
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Weber, Christian;Kraemer, Sandra;Bernhagen, Juergen
• 通讯作者: Bernhagen, Juergen

Cardioprotection Through S-Nitros(yl)ation of Macrophage Migration Inhibitory Factor

• DOI: 10.1161/circulationaha.111.069104
• 发表时间: 2012-04-17
• 期刊: CIRCULATION
• 影响因子: 37.8
• 作者: Luedike, Peter;Hendgen-Cotta, Ulrike B.;Rassaf, Tienush
• 通讯作者: Rassaf, Tienush

What Is the Significance of Perioperative Release of Macrophage Migration Inhibitory Factor in Cardiac Surgery?

• DOI: 10.1089/ars.2012.5015
• 发表时间: 2013-07-01
• 期刊: ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING
• 影响因子: 6.6
• 作者: Stoppe, Christian;Werker, Thilo;Rex, Steffen
• 通讯作者: Rex, Steffen