Strukturelle und funktionelle Charakterisierung der MIF/Chemokinrezeptor-Achse bei Atherosklerose und Myokardinfarkt

动脉粥样硬化和心肌梗死中 MIF/趋化因子受体轴的结构和功能特征

• 批准号: 34509474
• 负责人: Professor Dr. Jürgen Bernhagen
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Schlaganfall- und Demenzforschung (ISD)
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Units
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2006-12-31 至 2013-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/34509474?language=en
• 关键词: Strukturelle; und; funktionelle; Charakterisierung; der

Macrophage migration inhibitory factor (MIF) ist ein pleiotropes inflammatorisches Zytokin und t/psfream-Mediator der angeborenen Immunität. Pathophysiologisch verstärkt MIF akute und chronische Entzündungsprozesse. MIF ist in fortgeschrittenen atherosklerotischen Läsionen überexprimiert und hat eine wichtige funktionale Rolle bei der akzelerierten und nativen Atherosklerose. Wir konnten zeigen, dass MIF dabei als chemokine-like function (CLF)-Chemokin füngiert und als non cognate-Ligand an die Chemokinrezeptoren CXCR2 und CXCR4 sowie an CD74, die Membranform der invarianten Kette li, bindet. Die MIF/CXCR2 (Monozyten und Neutrophile)- und MIF/CXCR4 (T-Zellen)-Achsen vermitteln Leukozytenrekrutierung in die atherogene Gefäßwand. Bei diesem Prozess scheint auch heteromeren CXCR2/4-CD74-Rezeptorkomplexen eine Rolle zuzukommen. Das Ligandenspektrum vieler Chemokinrezeptoren ist redundant und umfasst auch non cognate-Chemokinliganden. CXCR2 ist ein „promisker CXC+ Rezeptor mit, neben CXCL8 und MIF, derzeit 6 weiteren bekannten Liganden. Auch für CXCR4 sind außer CXCL12 weitere Liganden bekannt. CD74 interagiert außer mit MIF mit der H. pylori Urease B. Das Aktivitätsspektrum von MIF unterscheidet sich andererseits signifikant von dem der cognate-Liganden. Wir postulieren somit, dass sich bei molekularer Kenntnis der MIF-Rezeptor-/ nte/faces potenziell MIF-spezifische Interventionsmöglichkeiten eröffnen. Im Mittelpunkt des Projektes soll daher eine umfassende Struktur-Aktivitätsanalyse der Bindungs-/nterfaces stehen. MIF-seitig konnten wir in den Vorarbeiten mit dem 3D-Pseudo-ELR-Motiv D44-X-R11 und einem N-/oop-analogen Motiv bereits Bindungsregionen identifizieren, deren pathophysiologische Relevanz es nun in Mausmodellen der atherogenen Leukozytenrekrutierung und Atherosklerose zu untermauern gilt. Rezeptorseitig scheinen bei CXCR2 vor allem der N-Terminus sowie die extrazellulären loops 1 und 2 (EL1/2) in die MIF-Bindung involviert zu sein. Es ist dagegen noch unklar, welche CD74-Domäne und welche CXCR4-Regionen für die Interaktion mit MIF verantwortlich sind und inwiefern heterooligomere Rezeptorkomplexe die Bindungs-/nterfaces beeinflussen. Insgesamt sollen die MIF/CXCR2, MIF/CXCR4 und MIF/CD74-/nterfaces durch den Einsatz von Punkt-/Deletionsmutanten, Peptiden und Rezeptorchimären sowie genetisch oder funktional rezeptordefizienten Zellsystemen mittels biochemischer, biophysikalischer und zellbiologischer Interaktionsstudien, auch im Vergleich zu den cogrnate-Liganden und CXCR7, molekular charakterisiert werden. Identifizierte candidate regions werden in Arrest- und Rekrutierungsstudien in vitro, ex vivo und in vivo in Mausmodellen der akzelerierten und nativen Atherosklerose auf ihre pathophysiologische Rolle untersucht. Während bei der Atherosklerose eine atherogen-additive Wirkung der MIF/Rezeptor-Achsen vermutet wird, soll in Mausmodellen des Myokardinfarktes der Hypothese einer myokardial-leukozytären Dichotomie für MIF/CXCR2 und MIF/CD74 nachgegangen werden. Insgesamt wollen wir in der zweiten Förderperiode die molekular-strukturellen Grundlagen der Wechselwirkung zwischen MIF und seinen Rezeptoren CXCR2, CXCR4 und CD74 im Kontext atherogener Prozesse klären und die dichotome Rolle der MIF/Rezeptorachsen beim Myokardinfarkt verstehen.

巨噬细胞迁移抑制因子 (MIF) 是多效炎症 Zytokin 和 t/psfream-Angeborenen 免疫调节剂。 MIF 的病理生理学研究和历史研究进展。 MIF 是一种针对动脉粥样硬化的主要药物，具有预防和预防动脉粥样硬化的作用。与此相关，MIF 具有趋化因子样功能 (CLF)-趋化因子功能和非同源配体，趋化因子 CXCR2 和 CXCR4 具有 CD74，具有不变的膜结构。 MIF/CXCR2（单核细胞和中性粒细胞）- 和 MIF/CXCR4（T-Zellen）- Achsen vermitteln Leukozytenrekrutierung in die atherogene Gefäßwand。这是 CXCR2/4-CD74-Rezeptorkomplexen 和 Rolle zuzukommen 的异源设计方案。趋化因子配体谱是多余的并且是非同源趋化因子的。 CXCR2 ist ein „promisker CXC+ Rezeptor mit, neben CXCL8 und MIF, derzeit 6 weiteren bekannten Liganden. Auch für CXCR4 sind außer CXCL12 weitere Liganden bekannt. CD74 interagiert außer mit MIF mit der H. pylori Urease B. Das MIF 的活动扬声器与同源 Liganden 具有重要意义。如果是这样的话，那么 MIF-Rezeptor 分子的 Kenntnis/nte/faces 可能会影响 MIF-spezifische Interventionsmöglichkeiten eröffnen。我 项目的核心部分是对绑定/接口结构的活动分析。 MIF-seitig konnten wir in den mit 3D-Pseudo-ELR-Motiv D44-X-R11 和 einem N-/oop-analogen Motiv bereits Bindungsregionen 鉴定、病理生理学相关性是动脉粥样硬化性白细胞病和动脉粥样硬化的模型。在 CXCR2 上调整 MIF-Bindung 中 N 端的外部循环 1 和 2 (EL1/2) 参与其中。这就是 CD74-Domäne 和 CXCR4-Regionen 与 MIF verantwortlich sind 和 inwiefern 异寡聚体 Rezeptorkomplexe 与绑定-/接口之间的相互作用的原因。 Insgesamt sollen die MIF/CXCR2， MIF/CXCR4 和 MIF/CD74-/接口是 Einsatz von Punkt-/Deletionsmutanten、肽和 Rezeptorchimären 基因或功能性 rezeptordefizienten Zellsystemen mittels 生物化学、生物物理学和 zellbiologischer 交互研究， auch im Vergleich zu den cogrnate-Liganden 和 CXCR7，分子特征 werden。在 Mausmodellen der akzelerierten 和 Nativen 动脉粥样硬化病理生理学中的体外、离体和体内鉴定候选区域 滚滚。关于动脉粥样硬化和动脉粥样硬化添加剂的 MIF/Rezeptor-Achsen vermutet wird 的 Wirkung，请参阅 MIF/CXCR2 和 MIF/CD74 nachgegangen 假设中的心肌白细胞模型的模型 韦尔登。 Insgesamt wir in der zweiten Förderperiode die molecular-strukturellen Grundlagen der Wechselwirkung zwischen MIF and seinen Rezeptoren CXCR2, CXCR4 and CD74 im Kontext atherogener Prozesse klären und die dichotome Rolle der MIF/Rezeptorachsen beim Myokardinfarkt verstehen。

项目成果

Macrophage migration inhibitory factor in cardiovascular disease

• DOI: 10.1161/circulationaha.107.729125
• 发表时间: 2008-03-25
• 期刊: CIRCULATION
• 影响因子: 37.8
• 作者: Zernecke, Alma;Bernhagen, Juergen;Weber, Christian
• 通讯作者: Weber, Christian

A Tautomerase-Null Macrophage Migration-Inhibitory Factor (MIF) Gene Knock-In Mouse Model Reveals That Protein Interactions and Not Enzymatic Activity Mediate MIF-Dependent Growth Regulation

• DOI: 10.1128/mcb.01907-08
• 发表时间: 2009-04-01
• 期刊: MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY
• 影响因子: 5.3
• 作者: Fingerle-Rowson, Guenter;Kaleswarapu, Dayananda Rao;Bucala, Richard
• 通讯作者: Bucala, Richard

Structural determinants of MIF functions in CXCR2-mediated inflammatory and atherogenic leukocyte recruitment

• DOI: 10.1073/pnas.0804017105
• 发表时间: 2008-10-21
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Weber, Christian;Kraemer, Sandra;Bernhagen, Juergen
• 通讯作者: Bernhagen, Juergen

Cardioprotection Through S-Nitros(yl)ation of Macrophage Migration Inhibitory Factor

• DOI: 10.1161/circulationaha.111.069104
• 发表时间: 2012-04-17
• 期刊: CIRCULATION
• 影响因子: 37.8
• 作者: Luedike, Peter;Hendgen-Cotta, Ulrike B.;Rassaf, Tienush
• 通讯作者: Rassaf, Tienush

What Is the Significance of Perioperative Release of Macrophage Migration Inhibitory Factor in Cardiac Surgery?

• DOI: 10.1089/ars.2012.5015
• 发表时间: 2013-07-01
• 期刊: ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING
• 影响因子: 6.6
• 作者: Stoppe, Christian;Werker, Thilo;Rex, Steffen
• 通讯作者: Rex, Steffen