Elongation of half-life time of vitamin D receptor ligands: acquisition of metabolic resistance and development of selective inhibitors against inactivation enzyme of vitamin D

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本研究課題では第一に、優れた骨形成作用および制がん作用を有する新規活性型ビタミンD3誘導体をビタミンD3の特異的な不活性化酵素CYP24A1に対する代謝抵抗性獲得の観点からそれぞれ見出すことを目的とする。すなわち、我々が見出した高カルシウム血症に陥らない、骨形成作用の強いAH-1と制がん作用の強いMART-10のCYP24A1酸化反応点に段階的にフッ素原子を導入し、酸化的代謝を防止する。第二に、CYP24A1選択的阻害剤を設計・合成する。CYP24A1選択的阻害剤は、体内の活性型ビタミンD3やビタミンD医薬品の生物学的半減期を延長すると考えられる。CYP24A1のX線結晶構造解析に基づき、酸素の還元的活性化を阻止する選択的CYP24A1阻害剤を取得する。2022年度には、2018-2020年度に効率的合成法を確立した(23R)-および(23S)-23-fluoro-25(OH)D3に続き、23,23-difluoro-25(OH)D3とその24位水酸化体の合成に成功し、天然体である25-水酸化ビタミンD3（25(OH)D3）や2021年度に合成法を確立した(24R)-および(24S)-24-fluoro-25(OH)D3および24,24-difluoro-25(OH)D3とVDR結合親和性およびヒトCYP24A1代謝抵抗性を比較して論文発表した。24位ジフルオロ化は代謝抵抗性とVDR結合親和性が同時に天然体を凌駕するのに対し、23位ジフルオロ体は代謝抵抗性は8倍に高まるものの、VDR結合親和性は8.2％にまで低下した。また、AH-1が変異VDR(R270L)ラット（ヒトのVDR変異家系VDR(R274L)に対応）の骨軟化症状に対して治療効果があることをin vivoで確証し、論文発表した。また、23-fluoro-25(OH)D3の合成中間体である23,25(OH)2D3を利用し、ヒトで過剰な25(OH)D3は、尿中では主に23,25(OH)2D3として排泄されることを共同研究により明らかにした。