Elongation of half-life time of vitamin D receptor ligands: acquisition of metabolic resistance and development of selective inhibitors against inactivation enzyme of vitamin D

延长维生素D受体配体的半衰期：获得代谢抗性并开发针对维生素D失活酶的选择性抑制剂

• 批准号: 18K06556
• 负责人: 橘高 敦史
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Teikyo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K06556/
• 关键词: ビタミンD; ビタミンD受容体; ビタミンD誘導体合成; フッ素化; 代謝抵抗性; CYP24A1; 骨形成作用; 制がん作用; フッ素化化合物; 代謝安定性

本研究課題では第一に、優れた骨形成作用および制がん作用を有する新規活性型ビタミンD3誘導体をビタミンD3の特異的な不活性化酵素CYP24A1に対する代謝抵抗性獲得の観点からそれぞれ見出すことを目的とする。すなわち、我々が見出した高カルシウム血症に陥らない、骨形成作用の強いAH-1と制がん作用の強いMART-10のCYP24A1酸化反応点に段階的にフッ素原子を導入し、酸化的代謝を防止する。第二に、CYP24A1選択的阻害剤を設計・合成する。CYP24A1選択的阻害剤は、体内の活性型ビタミンD3やビタミンD医薬品の生物学的半減期を延長すると考えられる。CYP24A1のX線結晶構造解析に基づき、酸素の還元的活性化を阻止する選択的CYP24A1阻害剤を取得する。2022年度には、2018-2020年度に効率的合成法を確立した(23R)-および(23S)-23-fluoro-25(OH)D3に続き、23,23-difluoro-25(OH)D3とその24位水酸化体の合成に成功し、天然体である25-水酸化ビタミンD3（25(OH)D3）や2021年度に合成法を確立した(24R)-および(24S)-24-fluoro-25(OH)D3および24,24-difluoro-25(OH)D3とVDR結合親和性およびヒトCYP24A1代謝抵抗性を比較して論文発表した。24位ジフルオロ化は代謝抵抗性とVDR結合親和性が同時に天然体を凌駕するのに対し、23位ジフルオロ体は代謝抵抗性は8倍に高まるものの、VDR結合親和性は8.2％にまで低下した。また、AH-1が変異VDR(R270L)ラット（ヒトのVDR変異家系VDR(R274L)に対応）の骨軟化症状に対して治療効果があることをin vivoで確証し、論文発表した。また、23-fluoro-25(OH)D3の合成中間体である23,25(OH)2D3を利用し、ヒトで過剰な25(OH)D3は、尿中では主に23,25(OH)2D3として排泄されることを共同研究により明らかにした。

In this study, in the first part of this study, we studied the effects of bone formation, bone formation and bone formation. In this study, we detected the activation of AH- 1 in bone formation, the activation of MART-10 in CYP24A1 acidizing anti-point, and the prevention of acidizing in the anti-point segment. Second, the blocking device of the CYP24A1 option is designed to synthesize the device. CYP24A1 selected blocking drugs, bioactive drugs D3 drugs in vivo, and the half-cycle extension of biology of medical products. The results of CYP24A1 X-ray analysis show that the activation of the base and acid elements prevents the selected CYP24A1 blocking device from obtaining the signal. The synthesis method of 2022,20,20,20,20,20,20,20,20,20,22,20,20,20,20,20,20,20,20,202,202,202,202,20,202,202,202,202,202,202,202,20,202,202,202,20,202,20,202,202,202,20,202,20,202,20,202,202,202,202,202,202,202,202,20,202,202,20,202,20,202,20,20,202,20,202,20,202,20,202,202,202,202,202,202,202,202,202,202,20,202,20,202,20,202,20,202,20,202,20,202,20,202,202,202,202,202,20 Natural product 25 (OH) D3 (25 (OH) D3) 2021. The synthesis method was used to determine whether (24R)-24-fluoro-25 (24s)-24-fluoro-25 (OH) D3-D3. The combination of difluorofuro25 (OH) D3 VDR and the resistance of CYP24A1 generation were compared. At the same time, the combination of VDR and sex showed that the resistance of 24 mice was 8 times higher than that of natural plants, and the resistance of 23 parents was 8 times higher than that of normal controls. The combination of VDR and sex was 8.2% and 8.2% respectively. AH-1

项目成果

Boston University School of Medicine(米国)

波士顿大学医学院（美国）

フッ素化ビタミンD3の効率的合成法

一种含氟维生素D3的高效合成方法

• 发表时间: 2021
• 期刊: アグリバイオ
• 作者: 川越文裕;本谷小佑里;橘高敦史
• 通讯作者: 橘高敦史

2位にアゾリルアルキル基を有する活性型ビタミンD3の19-ノル体合成と代謝

2-位偶氮烷基活性维生素 D3 19-去甲形式的合成和代谢

• 发表时间: 2019
• 作者: Hayashi S.;Wakabayashi N.;Kadowaki M.;高野真史，安田佳織，真野寛生，榊 利之，橘高敦史
• 通讯作者: 高野真史，安田佳織，真野寛生，榊 利之，橘高敦史

2α-(2-テトラゾールエチル)活性型ビタミンD3とその19-ノル体の合成と代謝

2α-(2-四唑乙基)活性维生素D3及其19-去甲体的合成与代谢

• 发表时间: 2018
• 作者: 高野真史;安田佳織;真野寛生;榊 利之;橘高敦史
• 通讯作者: 橘高敦史

PNA OLIGOMERS POSSESSINING PREQ1 AS A CATIONIC ANALOGUE OF GUANINE

具有 PREQ1 作为鸟嘌呤阳离子类似物的 PNA 低聚物

• 发表时间: 2018
• 作者: Toru Sugiyama;Hatsune Shibasaki;Shun-suke Moriya;Keiko Kuwata;Yasutada Imamura;Yosuke Demizu;Masaaki Kurihara;and Atsushi Kittaka
• 通讯作者: and Atsushi Kittaka