Development of Backbone Modification of Peptides and Proteins

肽和蛋白质骨架修饰的发展

基本信息

批准号：
19F19120
负责人：
柴崎正勝
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Microbial Chemistry Research Foundation
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では無保護ペプチド・タンパク質の修飾を実現する化学変換の開発を目指して研究を開始した．種々の官能基存在下，望みの位置で反応を進行させるためには高い化学選択性を備えた触媒系の開発が必須であるとの認識から，様々なアプローチで化学選択的な反応の開発を行ってきた．開発当初目論んでいた，遷移金属触媒と可視光酸化還元型触媒のハイブリッド触媒系による反応の実現は包括的な条件検討を継続したが奏功せず，断念することとした．金属錯体に配位したカルベン種がタンパク質修飾に利用可能という報告を参考に，カルベンの窒素類縁体であるナイトレンを用いた化学選択的反応開発へと研究を展開した．ナイトレンは有機合成化学で汎用される高反応性活性種の一つであるが，ナイトレン前駆体の構造多様性は低く，導入可能な置換基は限定的である．この問題は窒素上にアルキル基を有するナイトレンの利用により解決可能であるが，活性種の不安定性によりほとんど探索されていなかった．本研究ではこの課題に取り組み，アルキルナイトレンを用いる化学選択的なアミノ化反応の開発に至った．具体的にはロジウム触媒を用いるとC(sp3)-H結合選択的に反応が進行するのに対し，銅触媒を用いるとC(sp2)-H結合選択的に反応が進行することを見出した．本成果はアルキルナイトレンの反応性を触媒によって制御する世界初の例である．本研究によって得られた知見を活かすことで，今後分子間反応や複雑分子の修飾反応への展開が期待できる．

这项研究始于开发化学转化，以实现对未保护肽和蛋白质的修饰。由于我们已经认识到必须开发具有高化学选择性的催化剂系统，以便在存在各种官能团的情况下以所需位置进行反应，因此我们使用各种方法开发了化学选择性反应。最初计划开发的过渡金属催化剂和混合催化剂系统之间的反应实现了，继续调查全面的条件，但没有成功，该公司决定放弃。基于报告，与金属配合物协调的卡宾物种可用于蛋白质修饰，我们研究了使用硝基氮的氮类似物的氮类似物的化学选择性反应的发展。硝酸盐是有机合成化学中常用的高反应活性物种之一，但是硝基前体的结构多样性较低，可以引入的取代基受到限制。可以通过在氮上使用硝酸氮基的硝酸盐来解决这个问题，但是由于活性物种的不稳定性，几乎没有探索。这项研究解决了这一问题，并导致了使用烷基硝酸盐的化学选择性胺化反应的发展。具体而言，我们发现，使用铑催化剂将有选择地进展到对C（SP3）-H键的反应，而使用铜催化剂将选择性地进行对C（SP2）-H键的反应。该结果是世界上对烷基硝酸盐反应性催化控制的第一个例子。通过利用从这项研究中获得的知识，可以预计将来将发展为分子间反应和复杂的分子修饰反应。