一卵性双生児間の後天性の精神発達差異の解明にむけたiPS技術の次世代応用

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【本研究の目的】１つの受精卵の分離から発生する一卵性双生児間においてその表現型が異なる場合があることが知られてきた。これを受けて我々は、これまでMECP2遺伝子変異を共有しレット症候群を呈する一卵性双生児の神経症状の差意が、遺伝的素質（全ゲノムDNA配列）ではなく、環境の影響を受けて変化する素因（エピゲノム：DNA上のメチル化修飾）の差異とこれに起因する遺伝子発現差異である可能性を報告た（PLoS ONE 2013）。しかしながらこの結果は、脳組織や神経細胞に基づくものでなく末梢組織（皮膚線維芽細胞）で獲得した知見であった。このような背景の下、皮膚線維芽細胞からiPS技術を用いて、神経細胞を作製した（Mol Brain 2015）。以上を踏まえ、本研究の目的は、Rett症候群双子患者からiPS技術を介して作製した神経細胞において、皮膚線維芽細胞で観察されたエピゲノム差異がiPS細胞化の差異の初期化の過程で消去されずに残存し、神経細胞内での遺伝子の差異を生み出していることを明らかにすることであった。【具体的な実施内容】iPS細胞化前の元組織で見出されたわずかなエピゲノム差異が神経細胞誘導後も認められることを明らかにするために、平成27年度は、旧来のiPS細胞作製法の課題（ゲノム領域に初期化4遺伝子を挿入する方法：挿入部位は株によりバラつくこと）を解決した新法（ゲノム領域に挿入させることが不要：エピソーマル・プラスミド法）を用いて均質なiPS細胞株を一卵性双生児の皮膚線維芽細胞から樹立した。