エピジェネティックな遺伝子調節タンパク質に基づく発達障害疾患の創薬基盤の構築

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【本研究の目的】代表的な発達障害疾患であるRett症候群の病態は、遺伝子発現調節タンパク質（MeCP2）の異常に起因する遺伝子の異常発現と理解されている。これをふまえ、本研究の目的は、脳細胞内の異常発現遺伝子を特異的に是正する化合物を本症の治療候補化合物として見いだすことである。【具体的な実施内容】平成26年度に実施した研究成果は以下の２つである。１．病態モデルiPS細胞と正常対照iPS細胞の発現差異遺伝子の同定[担当：久保田] 　Rett症候群の患者（すべて女性）は正常MECP2遺伝子を有するX染色体が活性化する細胞（正常X活性化株）と変異MECP2遺伝子を有するX染色体が活性化する細胞（変異X活性化株）の２種で構成され、iPS細胞株はそれぞれの細胞に由来するモノクローナルな株として樹立された。２つの株の遺伝的背景に同一であることから、変異株に特異的な異常が病態に関わる所見と解釈できる。このような背景の下、両株間で網羅的遺伝子解析結果を比較した。その結果、変異株では特異的にアストロサイト関連遺伝子が異常に発現していた（Mol Brain 2015）。２．MeCP2複合体タンパク質を標的とする化合物探索とその効果の検証[担当：福西、久保田]　MeCP2タンパク質複合体を形成している酵素タンパク質（HDACおよびSin3）に特異的に結合する既存薬物と新規化合物を見いだし、これらはBDNF等のRett症候群や自閉症に関連する遺伝子の発現を回復させる作用があることが、神経培養細胞による実験で明らかになった（論文準備中）。【本成果の意義と重要性】本成果の意義は、疾患モデルとなる変異株で異常発現していたアストロサイト関連遺伝子の是正が本症候群の治療につながることであり、その重要性は、アストロサイト関連遺伝子の異常発現に関わるタンパク質の同定とその阻害が治療につながる重要なコンセプトになることである。