エピジェネティックな遺伝子調節タンパク質に基づく発達障害疾患の創薬基盤の構築

构建基于表观遗传基因调控蛋白的发育障碍药物发现平台

• 批准号: 26293245
• 负责人: 久保田 健夫
• 金额: $ 7.9万
• 依托单位: University of Yamanashi
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-01 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-26293245/
• 关键词: エピジェネティクス; エピゲノム; 遺伝子発現調節; 発達障害; Rett症候群; MeCP2; 創薬; iPS

【本研究の目的】代表的な発達障害疾患であるRett症候群の病態は、遺伝子発現調節タンパク質（MeCP2）の異常に起因する遺伝子の異常発現と理解されている。これをふまえ、本研究の目的は、脳細胞内の異常発現遺伝子を特異的に是正する化合物を本症の治療候補化合物として見いだすことである。【具体的な実施内容】平成26年度に実施した研究成果は以下の２つである。１．病態モデルiPS細胞と正常対照iPS細胞の発現差異遺伝子の同定[担当：久保田] 　Rett症候群の患者（すべて女性）は正常MECP2遺伝子を有するX染色体が活性化する細胞（正常X活性化株）と変異MECP2遺伝子を有するX染色体が活性化する細胞（変異X活性化株）の２種で構成され、iPS細胞株はそれぞれの細胞に由来するモノクローナルな株として樹立された。２つの株の遺伝的背景に同一であることから、変異株に特異的な異常が病態に関わる所見と解釈できる。このような背景の下、両株間で網羅的遺伝子解析結果を比較した。その結果、変異株では特異的にアストロサイト関連遺伝子が異常に発現していた（Mol Brain 2015）。２．MeCP2複合体タンパク質を標的とする化合物探索とその効果の検証[担当：福西、久保田]　MeCP2タンパク質複合体を形成している酵素タンパク質（HDACおよびSin3）に特異的に結合する既存薬物と新規化合物を見いだし、これらはBDNF等のRett症候群や自閉症に関連する遺伝子の発現を回復させる作用があることが、神経培養細胞による実験で明らかになった（論文準備中）。【本成果の意義と重要性】本成果の意義は、疾患モデルとなる変異株で異常発現していたアストロサイト関連遺伝子の是正が本症候群の治療につながることであり、その重要性は、アストロサイト関連遺伝子の異常発現に関わるタンパク質の同定とその阻害が治療につながる重要なコンセプトになることである。

[Objective of this study] To understand the pathogenesis and abnormal development of Rett syndrome represented by the abnormal causes of MeCP2. The aim of this study is to identify specific abnormal gene expression in cells and to identify candidate compounds for treatment of this disease. [Details] The research results of Heisei 26 are as follows: 1. Identification of differential gene expression between diseased and normal iPS cells Two types of cell types, iPS cell lines and cell origins, were established in patients with Kubota Rett syndrome (female) and X-chromosome activated cells (normal X-activated strain) with normal MECP2 gene and X-chromosome activated cells (heteroX-activated strain) with heteroMECP2 gene. 2. The background of the plant's heritage is the same, and the plant's unique abnormality is abnormal. Comparison of the results of the analysis of the genetic components in the background and among the plants As a result, different strains are found to be abnormal (Mol Brain 2015). 2. MeCP2 complex is a new type of compound with high molecular weight and high molecular weight. Fukushi, Kubota] MeCP2 protein complex formation in the middle of the enzyme protein (HDAC) and Sin3 specific binding, existing compounds and new compounds to see the role of BDNF and other Rett syndrome and autism related gene development recovery, and brain culture cells in the future (paper preparation). [Significance and importance of this achievement] The significance of this achievement is that the abnormal occurrence of disease is related to the treatment of this syndrome. The importance of this achievement is related to the abnormal occurrence of disease.

项目成果

Differentiation of multipotent neural stem cells derived from Rett syndrome patients is biased toward the astrocytic lineage.

• DOI: 10.1186/s13041-015-0121-2
• 发表时间: 2015-05-27
• 期刊: Molecular brain
• 影响因子: 3.6
• 作者: Andoh-Noda T;Akamatsu W;Miyake K;Matsumoto T;Yamaguchi R;Sanosaka T;Okada Y;Kobayashi T;Ohyama M;Nakashima K;Kurosawa H;Kubota T;Okano H
• 通讯作者: Okano H

Clinical application of an anion exchange HPLC column that distinguishes DNA methylation status.

区分DNA甲基化状态的阴离子交换HPLC柱的临床应用。

• 发表时间: 2014
• 作者: Miyake K;Yamada Y;Yotani T;Kubota T.
• 通讯作者: Kubota T.

山梨大学 大学院総合研究部 環境遺伝医学講座

山梨大学综合研究研究生院环境遗传学医学系

Understanding the epigenetics of neurodevelopmental disorders and DOHaD.

• DOI: 10.1017/s2040174415000057
• 发表时间: 2015-04
• 期刊: Journal of developmental origins of health and disease
• 影响因子: 1.7
• 作者: Takeo Kubota;Kunio Miyake;Natsuyo Hariya;K. Mochizuki

Transgenerational Epigenetics: Evidence and Debate

跨代表观遗传学：证据与争论

• 发表时间: 2014
• 作者: Kubota T;Hirasawa T;Miyake K.
• 通讯作者: Miyake K.