レット症候群一卵性双生児のゲノム・エピゲノム比較解析に基づく発達障害遺伝子の同定

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【研究の目的】これまでゲノムやエピゲノムの配列やパターンは、生涯変化しないと考えられてきた。しかしこれらが一卵性双生児間で異なることが報告され、この常識が覆されつつある。本研究の目的は、精神発達に著しい差異を認めるレット症候群の一卵性双生児例を対象に、ゲノム・エピゲノムの網羅的比較解析を行い、発達障害差異要因となった遺伝子の同定を行い、未だ確立していない後天的なゲノム変化の概念を確実なものにすることである。研究期間の1年目はゲノム面の比較解析を行い、101カ所のCNV(反復配列)領域の双子間差異を見いだした。2年目の今年度はエピゲノム面での比較解析を行った。【本年度の研究実績】エピゲノムの要素のうち、幼若期の環境要因による変化が生じうるDNAのメチル化修飾について、当該一卵性双子の網羅的比較解析を行った。方法はChIP on chip法を用いた。具体的には、メチル化CpGドメイン結合タンパク質の吸着ビーズを用いて、DNAメチル化領域を吸着させて回収し、これをヒトゲノム配列を網羅したDNAチップにかけた。その結果、全ゲノム(染色体)領域上で双子姉妹の姉(重症児)が高メチル化された領域が194箇所、妹(軽症児)が低メチル化された領域が109カ所見いだされ、これらの双子間エピゲノム差異遺伝子の中にはUBD2MP1、HIST1H2B2、GRINA、MECP2(対象患児が罹患しているレット症候群の責任遺伝子)が含まれていた。以上より、1.一卵性双生児間でもゲノムとヱピゲノムの違いがみられること、2.これらの違いが双子間の精神・神経症状の重症度の際に関連している可能性、が示唆された。今後、エピゲノム差異を呈した遺伝子の発現解析を行い、双子間の重症度差異との関連をさらに明確にする。