エピジェネティクス調節から探る小児自閉症の脳病態解明研究

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【研究目的】本研究の目的は、「小児自閉症(Rett症候群)の責任蛋白MeCP2の脳内機能」を明らかにすることである.具体的には、これまで明らかにされていなかった「従来局在がないとされていたニューロンの細胞質」と「ニューロン以外の脳細胞」におけるMeCP2蛋白の機能と意義について調べた.【初年度(H17年度)の研究成果】MeCP2蛋白は(1)マウスの胎生期脳においてはニューロンだけでなくグリア細胞でも発現していること、(2)発現を抑制するとグリアの細胞増殖が低下すること、(3)神経培養細胞において、分化前には細胞質に存在するが分化途中から核のみに存在するといった局在変化を示すこと、(4)細胞質ではリン酸化され、核ではリン酸化されていないこと、の知見を得た.以上より、1)ニューロンのみならずグリアにおけるMeCP2蛋白の機能不全もRett症候群の症状形成に関与している可能性があること(先行研究と考え合わせると自閉などの精神症状がその1つ)、2)MeCP2機能低下がグリア増殖低下が生ずることから本患者にみられる小頭がグリアを介するMeCP2機能不全効果に起因する可能性があること(Nagai et al., Dev Brain Res 2005)、3)MeCP2蛋白は神経細胞分化過程で細胞質から「脱リン酸化をうけて核に移行」し、そこからDNA結合蛋白として機能し始める可能性があること、4)MeCP2蛋白は(核内におけるDNA結合発現調節以外の)細胞質における未知の機能を有する可能性があること、が示唆された.【次年度(H18年度)の課題】グリア細胞におけるMeCP2の機能に関する上記所見をさらにin vivoで明らかにするために、現在、グリア細胞特異的MeCP2-conditional knockoutマウスを作製中である.