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神経変性疾患に見られるアミロイド繊維の構造伝播メカニズム

神经退行性疾病中淀粉样原纤维的结构传播机制

基本信息

批准号：
18031044
负责人：
古川良明
金额：
$ 2.82万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

ハンチントン病(HD)はハンチンチン蛋白質(Htt)に存在するポリグルタミン鎖(polyQ)の異常伸長によって引き起こされ、神経細胞内での変異蛋白質の蓄積・凝集が主な病理学的所見である。本研究では、Htt凝集体に含まれる蛋白質の一つとしてTIA-1を同定し、TIA-1がHtt凝集体に取り込まれるメカニズムとして、polyQ線維によるTIA-1の線維化促進を提案している。TIA-1はRNA結合を行うN末端領域とstress granule形成にかかわるC末端領域(TIA-1^c)からなるが、培養細胞を用いた実験から、polyQ凝集体との共局在にはTIA-1^cが必須であることを明らかにした。線維の形成は「核形成」と「伸長」の二段階からなるが、ある蛋白質の線維が別の蛋白質の線維化の核として働くことが稀にある(cross-seeding)。そこで、polyQにTIA-1^cの線維を加えたものの、polyQの線維化に大きな速度論的変化はなかった。しかし、TIA-1^cにpolyQ線維を加えるとTIA-1^cの線維化が促進されることが分かった。細胞内においても、polyQ凝集体が核となりTIA-1が凝集体に巻き込まれる様子を生細胞観察により捉えることができ、R6/2マウスにおいても、変異Httが凝集した後にTIA-1がSDS不溶性になることを確認できた。以上の結果から、異常伸長したpolyQからなる線維状凝集体が他の蛋白質の線維化を促進していることが示唆される。さらに、polyQ線維を核としたcross-seeding機構により、様々な蛋白質の機能喪失が加速度的に進行すると考えられ、発症すると急速に症状が悪化する神経変性疾患の一面を説明できる可能性がある。

The presence of protein (Htt) in HD, the abnormal elongation of polyQ, the accumulation and aggregation of different proteins in neurons, and the pathological findings are the main findings. In this study, we proposed a method for the identification of TIA-1 and TIA-1 in Htt aggregates, and for the promotion of TIA-1 in Htt aggregates. TIA-1 RNA binding to N-terminal domain and stress granule formation to C-terminal domain (TIA-1^c) and culture cells to use in combination with TIA-1^c. The formation of linear dimension is the second stage of "nuclear formation" and "elongation". The linear dimension of protein is different from that of protein. The linear dimension of TIA-1^c and polyQ is increased. The linear dimension of polyQ is increased. The velocity theory is changed. TIA-1^c polyQ linear dimension increases TIA-1^c linear dimension. In cells, TIA-1 aggregates are soluble in SDS. In cells, TIA-1 aggregates are soluble in SDS. As a result, the abnormal elongation of polyQ and the linear dimensional aggregates promote the linear dimensionalization of other proteins. In addition, the cross-seeding mechanism of protein loss, acceleration, symptoms, rapid symptoms, and changes in the cross-seeding mechanism of protein loss are discussed.

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

家族性ALSに見られるSOD1蛋白質のアミロイド形成と翻訳後修飾過程による制御メカニズム

家族性 ALS 中观察到的淀粉样蛋白形成和 SOD1 蛋白翻译后修饰过程的控制机制

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
古川良明;金子貢巳;山中宏二;貫名信行
通讯作者：
貫名信行

Conversion to the amyotrophic lateral sclerosis phenotype is associated with intermolecular linked insoluble aggregates of SOD1 in mitochondria

DOI：
10.1073/pnas.0602046103
发表时间：
2006-05-02
期刊：
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
影响因子：
11.1
作者：
Deng, HX;Shi, Y;Siddique, T
通讯作者：
Siddique, T

RNA-binding protein TLS is a major nuclear aggregate-interacting protein in huntingtin exon 1 with expanded polyglutamine-expressing cells