神経変性疾患に見られるアミロイド繊維の構造伝播メカニズム

神经退行性疾病中淀粉样原纤维的结构传播机制

基本信息

批准号：
18031044
负责人：
古川良明
金额：
$ 2.82万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

ハンチントン病(HD)はハンチンチン蛋白質(Htt)に存在するポリグルタミン鎖(polyQ)の異常伸長によって引き起こされ、神経細胞内での変異蛋白質の蓄積・凝集が主な病理学的所見である。本研究では、Htt凝集体に含まれる蛋白質の一つとしてTIA-1を同定し、TIA-1がHtt凝集体に取り込まれるメカニズムとして、polyQ線維によるTIA-1の線維化促進を提案している。TIA-1はRNA結合を行うN末端領域とstress granule形成にかかわるC末端領域(TIA-1^c)からなるが、培養細胞を用いた実験から、polyQ凝集体との共局在にはTIA-1^cが必須であることを明らかにした。線維の形成は「核形成」と「伸長」の二段階からなるが、ある蛋白質の線維が別の蛋白質の線維化の核として働くことが稀にある(cross-seeding)。そこで、polyQにTIA-1^cの線維を加えたものの、polyQの線維化に大きな速度論的変化はなかった。しかし、TIA-1^cにpolyQ線維を加えるとTIA-1^cの線維化が促進されることが分かった。細胞内においても、polyQ凝集体が核となりTIA-1が凝集体に巻き込まれる様子を生細胞観察により捉えることができ、R6/2マウスにおいても、変異Httが凝集した後にTIA-1がSDS不溶性になることを確認できた。以上の結果から、異常伸長したpolyQからなる線維状凝集体が他の蛋白質の線維化を促進していることが示唆される。さらに、polyQ線維を核としたcross-seeding機構により、様々な蛋白質の機能喪失が加速度的に進行すると考えられ、発症すると急速に症状が悪化する神経変性疾患の一面を説明できる可能性がある。

亨廷顿氏病（HD）是由存在于亨廷汀蛋白（HTT）中的聚谷氨酰胺链（PolyQ）异常伸长引起的，主要病理发现是神经元内突变蛋白的积累和聚集。在这项研究中，TIA-1被确定为HTT聚集体中包含的蛋白质之一，并提出了通过PolyQ纤维促进TIA-1的纤维化，这是将TIA-1掺入HTT聚集体中的机制。 TIA-1由结合RNA和参与应激颗粒形成（TIA-1^C）的C末端区域的N末端区域组成，但是使用培养细胞的实验表明TIA-1^C对于与PolyQ骨料共定位至关重要。纤维形成由两个阶段组成：成核和延伸，但在极少数情况下，一种蛋白质的纤维充当另一种蛋白质纤维化的核。因此，尽管将TIA-1^C纤维添加到PolyQ中，但PolyQ纤维化没有显着动力学变化。但是，发现将PolyQ纤维添加到TIA-1^C中促进了TIA-1^C的纤维化。在细胞内部，我们可以通过观察活细胞的观察来捕获PolyQ聚集体的状态，而Tia-1被捕获在骨料中，我们可以确认TIA-1在R6/2小鼠中突变的HTT聚集后变为SDS-溶剂。以上结果表明，由异常伸长的PolyQ制成的纤维骨料促进了其他蛋白质的纤维化。此外，用PolyQ纤维作为核作为核纤维的交叉种子机制会导致各种蛋白质的功能丧失以加速速率进展，并且可以解释神经退行性疾病的一个方面，其中症状在出现时迅速恶化。

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

家族性ALSに見られるSOD1蛋白質のアミロイド形成と翻訳後修飾過程による制御メカニズム

家族性 ALS 中观察到的淀粉样蛋白形成和 SOD1 蛋白翻译后修饰过程的控制机制

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
古川良明;金子貢巳;山中宏二;貫名信行
通讯作者：
貫名信行

筋萎縮性側索硬化症に見られるSOD1蛋白質の凝集化機構

肌萎缩侧索硬化症中SOD1蛋白的聚集机制

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
Furukawa;Y.;O'Halloran;T.V.;古川良明
通讯作者：
古川良明

Post-translational modifications in Cu,Zn-superoxide dismutase and mutations associated with ALS

Cu,Zn-超氧化物歧化酶的翻译后修饰和与 ALS 相关的突变

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Antioxidants ＆ Redox Signaling 8
影响因子：
0
作者：
Furukawa;Y.;O'Halloran;T.V.
通讯作者：
T.V.

Conversion to the amyotrophic lateral sclerosis phenotype is associated with intermolecular linked insoluble aggregates of SOD1 in mitochondria

DOI：
10.1073/pnas.0602046103
发表时间：
2006-05-02
期刊：
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
影响因子：
11.1
作者：
Deng, HX;Shi, Y;Siddique, T
通讯作者：
Siddique, T