クロマチン構造における自然免疫制御機構の解明

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生物は、ウイルスなどの外来DNAに対する防衛機構として自然免疫を有している。一方で細胞は、自身の設計図であるゲノムDNAを持っている。真核生物において、ゲノムDNAはクロマチン構造を形成している。本研究では、クロマチン構造を形成したゲノムDNAに対して、自然免疫の応答が制御される機構の解明を目的とする。自然免疫のDNA検知機構の中でも、cGAS-STING経路はその中心的な役割を果たす。この機構では通常、DNAセンサーであるcGASは、クロマチンを形成したゲノムDNAに対しては、自己応答回避のため不活化される。一方で、がんや老化細胞で見られる微小核や細胞質クロマチン断片に対しては活性化し、炎症反応を引き起こすことが明らかになりつつある。しかし、このようなクロマチンにおけるcGASの異常な活性化のメカニズムは不明である。本研究では、cGASが活性化している際のクロマチン構造に着目し、クロマチン再構成、クライオ電子顕微鏡構造解析、生化学的解析を駆使して、クロマチン構造におけるcGASの活性制御機構を解明する。本年度は、細胞質クロマチン断片に存在するcGAS制御因子が、cGASとクロマチン構造複合体に結合すること、そして、クロマチン構造を変換することを見出した。そこで、クロマチン構造変換機構を明らかにするため、クライオ電子顕微鏡を用いた構造解析を見据えて、cGAS-クロマチンとの複合体の再構成の条件を検討した。