難溶性薬物のキャリアーを目指した大環状ヘリ-クス蛋白質の創製

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難溶性の薬物を可溶化し、生体内のターゲットサイトに効果的に輸送する事は、新薬開発上の大きな課題である。この目的のために、シクロデキストリン、リポソーム、合成高分子などさまざまな素材のドラッグキャリアーとして応用を試みられてきているが、キャリアー自体の包接能、ターゲットサイトでの薬物の放出、キャリアーの安定性や毒性など、種々の解決されねばならない問題が残っている。本研究では、立体的にデザインした合成ペプチドを新しいタイプのドラッグキャリアーとして応用するための基礎として、まず、キャリアー分子の構築法の開発を行った。20残基程度の長さからなる4本の両親媒性ヘリックスをFmoc型固相合成法で調製し、これを脱保護精製した後、これらを4本のジスルフィド結合によって選択的に架橋することにより、90残基程度の残基からなる大環状ヘリックス蛋白質を容易に構築しうることを見出した。また、この人工蛋白質が水中で安定なヘリックス構造を取りうることも確認した。さらに、選択的チオエーテル形成により熱や変性剤に大して非常に安定な大環状ヘリックス蛋白質を構築する方法も別途に考案した。これらの分子は中心部に疎水面を持ち、分子中のすべてのヘリックスの両端がリンカーで連結されているために、安定に疎水性の薬物を抱合できると期待できる。これらの蛋白質の薬物取り込み能および、膜との相互作用による薬物放出に関しては蛍光などを用いる分光学的方法などを用いて、現在、検討中である。