ヒト多剤耐性肺癌のP糖蛋白を分子標的とした免疫遺伝子治療の検討

P-糖蛋白靶向免疫基因疗法治疗人类多重耐药肺癌的研究

• 批准号: 09770415
• 负责人: 篠原 勉
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 1998
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09770415/
• 关键词: 肺癌; 多剤耐性; P糖蛋白; モノクローナル抗体; ADCC; NK細胞; サイトカイン; SCIDマウス; P糖蛋白質

多剤耐性肺癌に発現するP糖蛋白質を標的としたヒト肺癌の分子生物学的制御を目的に検討し、SCID-huモデル作成に向けて以下の諸点を明らかにした。1. SCIDマウスにヒト肺癌細胞を経静脈的に移入することにより、遠隔転移形成モデルを確立した。2. M-CSF、MCP-1、IL-2、IL-10、CD82遺伝子導入ヒト肺癌細胞をレトロウイルスベクターを用いて作成し、その転移能を上記モデルで評価した。また、抗マウスIL-2レセプターβ鎖抗体によるNK細胞除去の影響も同時に検討した。MCP-1遺伝子導入は転移形成に影響せず、IL-2遺伝子導入はすべての臓器での転移を抑制し、M-CSF,IL-10遺伝子導入は転移臓器の微小環境条件により異なった転移形成能を示した。転移抑制遺伝子と考えられていたCD82遺伝子の導入はNK細胞の除去により血行散布を促進した。3. 抗P糖蛋白抗体がマクロファージの抗体依存性細胞傷害反応(ADCC)を誘導しNK欠損SCIDマウスにおいて多剤耐性ヒト肺癌の遠隔転移形成を抑制すること、さらに癌細胞へのMCP-1、M-CSF遺伝子導入が抗P糖蛋白抗体の治療効果を増強することを明らかにした。多剤耐性癌細胞へのIL-2遺伝子導入もヌードマウスへの皮下移植モデルで抗体治療を増強した。4. 抗マウスIL-2レセプターβ鎖抗体によるNK細胞の除去により、SCIDマウスへのヒトエフェクター細胞の移植が可能であることを明らかにした。5. キノロン誘導体のMS209がサイクロスポリン及びベラパミルとの併用により肺癌細胞の多剤耐性を相乗的に克服することを示した。以上、サイトカイン遺伝子導入と抗P糖蛋白質抗体の併用療法の可能性を検討してきた。現在invivoでの遺伝子導入のためのアデノウイルスベクターの開発を進めており、NK欠損SCIDマウスへのヒトエフェクター細胞の同時移植モデルを用いて治療効果の検討を進める予定である。

Multi-tolerance lung cancer shows that there is no expression of glycoprotein in lung cancer. Objective to control the molecular biology of lung cancer. The purpose of this study is to determine the molecular biology of multi-tolerance lung cancer. the purpose of this study is to make a clear understanding of the molecular biology of multi-tolerance lung cancer. 1. SCID

项目成果

Parajuli,P.et al.: "Effect of clarythromycin on the distant metastases of human lung cancer cells in SCID mice" J.Med.Invest.(in press).

Parajuli,P.et al.：“克拉霉素对 SCID 小鼠中人类肺癌细胞远处转移的影响”J.Med.Invest.（出版中）。

Shinohara,T.et al.: "Combination therapy with antibody and interleukin-2 gene transfer against multidrug-resistant cancer cells" Jpn.J.Cancer Res.88. 1100-1107 (1997)

Shinohara,T.et al.：“针对多重耐药癌细胞的抗体和白细胞介素 2 基因转移的联合疗法”Jpn.J.Cancer Res.88。

Yano,S.et al.: "Model of malignant pleural effusion of human lung adenocarcinoma in SCID mice" Oncology Res.44. 573-579 (1997)

Yano,S.et al.：“SCID 小鼠人肺腺癌恶性胸腔积液模型”Oncology Res.44。

Shinohara,T.et al.: "Combination therapy with antibody and interleukin-2 gene transfer ageinst multidrug-resistant cancer cells." Jpn.J.Cancer Res.88. 1100-1107 (1997)

Shinohara, T. 等人：“抗体和白细胞介素 2 基因转移联合治疗多重耐药癌细胞。”

Parajuli,P.et al.: "Effect of clarythromycin on the distant metastases of human lung cancer cells in SCID mice" J.Med.Invest.9. 205-210 (1998)

Parajuli,P.et al.：“克拉霉素对 SCID 小鼠中人肺癌细胞远处转移的影响”J.Med.Invest.9。