敗血症に伴う臓器不全の発症機構の解明-P450の変化と遺伝子制御

阐明脓毒症相关器官衰竭的发病机制 - P450 变化和基因调控

• 批准号: 09771183
• 负责人: 小田 裕
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Osaka City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 1998
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09771183/
• 关键词: 敗血症; チトクロームP450; ミダゾノム; IL-1; IL-6; P450mRNA; ミダゾラム; フェンタニール; リドカイン; 薬物動態

ラットにエンドトキシンを投与して作成した敗血症モデルを用いて薬物代謝実験を行った。その結果、アニリン、クロールゾキサゾン、ミダゾラムの中で最も大く代謝が低下した基質はミダゾラムであった。ミダゾラムは静脈内麻酔薬として汎用されているため、まずミダゾラムの代謝について検討した。ラットより得た肝臓のミクロゾームによるミダゾラム代謝活性を検討したところ、フェノハルビタールを投与したラットより得たミクロゾームで代謝が亢進し、IL-1、IL-6を投与したラットより得たミクロゾームでは代謝が阻害された。したがってミクロゾーム中の特定のP450分子種がミダゾラムの代謝に関与していると考えられ、次にラット肝ミクロゾーム中のP450分子種を用いて研究を行ったところ、P4503A2のみがミダゾラム代謝活性を有することが明らかになった。P4503A2を用いたミダゾラム反応系にIL-1、IL-6を加えたところ代謝が阻害されたことから、敗血症の際に生ずるエンドトキシンはCYP3A2を阻害し、薬物代謝を阻害することが判明した。次に同じP4503Aで代謝される基質としてフェンタニールをミダゾラムの代謝の反応系に加えて代謝の阻害様式を検討したところ、Lineweaver-Burk plotより、競合阻害であることが判明した。IL-1、IL-6を用いた場合も同様にミダゾラムの代謝の阻害が生じたが、阻害形式は特定できず、今後検討を重ねてゆく予定である。次に、肝臓のミクロゾームのP450mRNAと,リンパ球のP450mRNAの関係について比較を行った。P450分子種としては、リンパ球中で比較的mRNAの含量の多いP4502E1とP4503A2を選んだ。フェノバルビタールを投与したラットにおいては、肝臓のミクロゾームのP4503A4やP4503A4mRNAと同様にリンパ球のP450mRNAが増加しており,P450mRNAの誘導が先ずリンパ球で生じ、これが肝臓に波及する可能性が示唆された。

The drug metabolism of the human body was studied. The results are as follows: 1. The metabolism of the main body is lower than that of the main body. The drug was administered intravenously and the metabolic process was investigated. The metabolic activity of IL-1 and IL-6 in the liver and kidney was detected by ELISA, and the metabolic inhibition was detected by ELISA. The metabolic activity of P450 molecular species in the P4503 family was studied in detail. The metabolic activity of P4503A2 was studied in detail. P4503A2 is used in the production of CYP3A2, which is the inhibitor of IL-1, IL-6 and the inhibitor of CYP3A2. P4503A is a metabolic matrix and a metabolic system. It is also a metabolic barrier. IL-1 and IL-6 are used in the same way, and the metabolic inhibition of IL-1 and IL-6 is different. The relationship between P450mRNA and P450mRNA in the liver was compared. P450 molecular species are more likely to be present in the mRNA than P4502E1 and P4503A2. P4503A4 and P4503A4 mRNA in the liver were increased in the same manner as P450mRNA in the liver, indicating the possibility of induction of P450 mRNA in the liver.

项目成果

Oda Y,et al: "A case of crush syndrome occurring during alcohol withdrowal : extended chsturbance of consclousness with clevelopment of Korsahoff's psychosis." Intensive Care Medicine. 24・11. 1231-1231 (1998)

Oda Y 等人：“酒精戒断期间发生的挤压综合症：意识障碍与科萨霍夫精神病的延长”，24·11（1998 年）。

Oda Y: "Crush syndrme sustalned in the 1995 Kobe,Japan,emthquake;treatment and outcome" Ann Emerg Med. 30・4. 507-512 (1997)

Oda Y：“1995 年日本神户地震中持续的挤压综合症；治疗和结果”Ann Emerg Med 30・4 (1997)。

Hase I,et al: "I.v.fentanyl decreases the clearance of midazolam" British Journal of Anaesthesia. 79・6. 740-743 (1997)

Hase I 等人：“I.v.fentanyl 降低咪达唑仑的清除率”British Journal of Anaesthesia 79・6 (1997)。

Oda Y.et al: "Midazolam metahdism is reduced by fentanyl in hvuans:the result of competicive inhibition of CYP3A?" Anesthesiology. 87・3. A341 (1997)

Oda Y. 等人：“芬太尼在 hvuans 中减少咪达唑仑代谢：CYP3A 竞争性抑制的结果？” 87·3。

Oda Y,et al: "Fentanyl inhibits the metabolism of midazolam : Competitive inhibition of CYP3A4 in vitro" British Journal of Anaesthesia. in press. (1999)

Oda Y 等人：“芬太尼抑制咪达唑仑的代谢：体外 CYP3A4 的竞争性抑制”英国麻醉杂志。