分子構造修飾による活性酸素分子酵素の細胞選択的デリバリーシステムの開発

通过分子结构修饰开发活性氧分子酶的细胞选择性递送系统

基本信息

批准号：
09771978
负责人：
西川元也
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、虚血性疾患・炎症をはじめとする数多くの疾患に活性酸素が関与することが明らかとされてきており、その治療に際してはスーパーオキシドディスムターゼ(SOD)あるいはカタラーゼ(CAT)など活性酸素を効率よく消去する酵素の利用が有望視されている。しかし、これら生理活性タンパク質は生体投与後速やかに血漿中より消失することから、投与に際してはその有効性を向上させるdrug de1ivery systemの適用が不可欠であると考えられる。本研究では、前年度において有効な投与方法の確立されていない生理活性タンパク質であるCATを取り上げ、様々な肝内動態パターンを示す誘導体を設計すると共に、肝臓虚血・再灌流障害モデルマウスに対し単独投与を行い、肝非実質細胞へ選択的に移行するサクシニル化CAT(Suc-CAT)およびマンノース修飾体(Man-CAT)の投与が障害抑制に特に効果的であることを明らかにした。そこで本年度は、SOD誘導体との同時投与を行い、虚血・再灌流障害に対する活性酸素分解酵素投与法の方法論の確立を試みた。各種CAT誘導体に加え、実質細胞へ選択的に移行するガラクトース修飾SODを同時に投与しても障害抑制効果の増強は認められなかった。これに対し、非実質細胞へターゲティングされるマンノース修飾SODの併用により、各種CAT誘導体の効果は増強され、中でもSuc-CATとの併用時には大幅な効果増強が観察された。こうした結果は、活性酸素分解酵素の肝非実質細胞へのターゲティングが虚血・再灌流障害に対して有効であることを示しており、Kupffer細胞ならびに肝血管内皮細胞が肝細胞障害に対して重要な役割を果たしていることを示唆するものである。

近年来，已经揭示了活性氧与许多疾病有关，包括缺血性疾病和炎症，以及使用诸如超氧化物歧化酶（SOD）或过氧化氢酶（CAT）等酶，有效擦除活性氧气可能用于治疗。然而，这些生理活性蛋白在身体给药后迅速从血浆中消失，因此，应用药物去摄取系统以提高其对给药的有效性是必不可少的。 This study highlighted CAT, a physiologically active protein with no effective administration method in the previous year, and designed derivatives that exhibit various intrahepatic kinetic patterns, and administered alone to liver ischemia/reperfusion injury model mice, and revealed that administration of succinylated CAT (Suc-CAT) and mannose modified (Man-CAT) that selectively migrates to non-parenchymal liver cells is particularly effective in suppressing the damage.因此，今年，我们试图建立一种方法，用于响应缺血和通过与SOD衍生物共同给药，以响应缺血和再灌注损伤。除了各种CAT衍生物外，同时施用了半乳糖改性的SOD（选择性转移至实质细胞）时，没有观察到抑制损伤的效果。相比之下，通过靶向非核细胞的甘露糖改性的SOD的组合，可以增强各种CAT衍生物的作用，尤其是，当与SUP-CAT结合使用时，效果显着增加。这些结果表明，将肝脏非核细胞靶向肝靶向是有效的缺血和再灌注损伤，这表明kupffer细胞和肝血管内皮细胞在肝细胞损伤中起重要作用。