受容体介在性エンドサイトーシスを利用した活性酸素分解酵素のダブルターゲティング

利用受体介导的内吞作用双重靶向活性氧降解酶

• 批准号: 11877410
• 负责人: 橋田 充
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11877410/
• 关键词: 活性酸素; カタラーゼ; SOD; 虚血再灌流障害; 化学修飾; 肝臓ターゲティング; ダブルターゲティング; 受容体介在性エンドサイトーシス; 肝臓

近年、虚血性疾患、炎症等の数多くの疾患に活性酸素種が関与することが明らかにされつつあるが、その発生ならびに障害の機序に関しては未だ不明な点が多い。こうした活性酸素障害に対する治療にはSODあるいはCATなどの活性酸素種を効率よく分解する酵素の利用が有望視されている。本研究では、受容体介在性エンドサイトーシスを利用して活性酸素代謝カスケードにおいて協同的に作用するスーパーオキサイドディスムターゼ(SOD)およびカタラーゼ(CAT)の2種の酵素を細胞選択的に同時にターゲティングすることにより、活性酸素障害を効率よく抑制するという従来にない全く新しい着想に基づく治療戦略を考案し、これを実証した。サクシニル化により負電荷を付与したCATはスカベンジャー受容体を介して、マンノース修飾CATはマンノースレセプターを介して肝臓の非実質細胞に細胞に取り込まれ、虚血再灌流活性酸素障害に対して顕著な障害抑制効果を示した。さらに、マンノース修飾SODとサクシニル化CATという異なった受容体介在性機構を利用してターゲティングを行ったときは受容体レベルでの競合が起こらないために同時に両者を効率よく肝臓の非実質細胞へ送達させることが可能であり、相乗的な活性酸素障害抑制効果を得ることができた。また、その障害抑制機構として、ICAM-1の発現レベルがCAT誘導体投与によって減少し、好中球の組織内浸潤が抑制されて、結果として組織障害が軽減されることが明らかになった。以上、虚血再灌流時の活性酸素障害のメカニズム解明及びその治療法に関する基礎情報が得られたことによって、臓器移植などへの応用研究に対して極めて有益な知見を提供できるものと考えられる。

In recent years, virtual hemorrhagic diseases, inflammation, such as の more く の disorders に acid active element of が masato and す る こ と が Ming ら か に さ れ つ つ あ る が, そ の 発 raw な ら び に handicap of の machine sequence に masato し て は not だ が い more unknown な point. こ う し た handicap of active acid element に す seaborne る treatment に は SOD あ る い は CAT な ど の acid active element of を sharper rate よ く decomposition す の use が る enzyme is expected to see さ れ て い る. This study で は, let the body interface in the sexual エ ン ド サ イ ト ー シ ス を using し て acid active element metabolism カ ス ケ ー ド に お い て collaborative role す に る ス ー パ ー オ キ サ イ ド デ ィ ス ム タ ー ゼ (SOD) お よ び カ タ ラ ー ゼ (CAT) two の の enzyme を cell sentaku に に at the same time タ ー ゲ テ ィ ン グ す る こ と に よ り, active acid handicap を sharper rate よ く inhibit す る と い う 従 to に な い く all new し think い に base づ く treatment し 戦 slightly を test case, こ れ を card be し た. サ ク シ ニ ル change に よ り negative を give し た CAT は ス カ ベ ン ジ ャ ー を interface by let body し て, マ ン ノ ー ス modified CAT は マ ン ノ ー ス レ セ プ タ ー を interface し て routine liver の not be mass cells に に take り 込 ま れ, empty blood perfusion handicap of active acid element に し seaborne て 顕 the な handicap of inhibition of unseen fruit を shown し た. さ ら に, マ ン ノ ー ス modified SOD と サ ク シ ニ ル the CAT と い う different な っ た by let body interface in sexual を using し て タ ー ゲ テ ィ ン グ を line っ た と き は by let body レ ベ ル で の competition since が こ ら な い た め に simultaneously に struck the を sharper rate よ く routine liver の not be stromal cells へ served さ せ る こ と が may で あ り, phase 乗 な active acid handicap The inhibitory effect を obtained る た とがで た た. ま た, そ の handicap of inhibiting institutions と し て, ICAM - 1 の 発 now レ ベ ル が CAT induced body shots and に よ っ て in reducing し, good ball の tissues infiltration が inhibit さ れ て, results と し て organization handicap of が 軽 minus さ れ る こ と が Ming ら か に な っ た. Above, empty blood perfusion の acid active element when the handicap of の メ カ ニ ズ ム interpret and び そ の therapy に masato す る based intelligence が ら れ た こ と に よ っ て, viscera transplantation な ど へ の 応 with research に し seaborne て extremely め て な beneficial knowledge を provide で き る も の と exam え ら れ る.

项目成果

Yoshiyuki Yabe: "Targeted delivery and improved therapeutic potential of catalase by chemical modification : combination with superoxide dismutase derivatives"Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 289(2). 1167-1184 (1999)

Yoshiyuki Yabe：“通过化学修饰靶向递送过氧化氢酶并提高其治疗潜力：与超氧化物歧化酶衍生物组合”《药理学与实验治疗学杂志》。