麻薬性鎮痛薬による依存形成・禁断症状発現の分子メカニズムに関する研究

麻醉性镇痛药依赖性及戒断症状分子机制研究

• 批准号: 11771434
• 负责人: 中川 貴之
• 金额: $ 0.32万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-11771434/
• 关键词: 麻薬性鎮痛薬; 依存形成; オピオイド受容体; Gタンパク質; RGS; アデニル酸シクラーゼ; 過感受性; cAMP; 麻薬依存形成; G_<i2>; G_z

昨年度の研究から、麻薬依存形成・禁断症状発現の単一細胞レベルでのモデルと考えられている、アゴニスト持続的処置によるアデニル酸シクラーゼ系の過感受性(「cAMP overshoot」現象)は、G蛋白質α_iサブユニットによる持続的なACの抑制が必須であることが明らかとなった。このG蛋白質αサブユニットのGTPase活性を増強させることによりG蛋白質の機能を調節しているregulator of G protein signaling(RGS)に着目し、アゴニスト持続的処置時のRGS mRNA発現量の変化、及びRGSがオピオイド受容体情報伝達系に及ぼす影響を検討した。クローン化μあるいはκオピオイド受容体を安定的に発現させたPC12細胞に、それぞれのアゴニストを持続的に処置したところ、PC12細胞にdominantに発現しているRGSであるRGS4のmRNA発現量は濃度依存的に増加し、それは処置後2時間をピークとしたものであった。また、このRGS4mRNAの増加は、それぞれのアンタゴニストの同時処置、あるいは百日咳毒素の前処置により阻害された。一方、μオピオイド受容体とRGS4を共発現させたHEK293細胞において、モルヒネによるforskolin誘発cAMP蓄積抑制効果は、μオピオイド受容体のみを発現するHEK293細胞の場合と比較して、有意に減弱された。以上の結果は、オピオイド受容体の持続的な活性化、及びそれに引き続くG蛋白質G_<i/o>ファミリーの持続的な活性化により、RGS4mRNAの発現量が増加し、また、そのRGS4はオピオイド受容体を介する情報伝達系を負に調節することを示し、RGSファミリーが、オピオイド持続的処置による耐性の形成、あるいは依存性の形成に関与する可能性を示唆している。

Last year's research showed that the inhibition of G protein α_i in a single cell cycle during the formation of narcotic dependence and the development of inhibition symptoms was necessary for the suppression of AC in a single cell cycle during the treatment of narcotic drugs and their persistence (cAMP overshoot phenomenon). To investigate the effects of increased GTase activity on G protein α-protein expression, regulation of G protein function, and changes in RGS mRNA expression during protein processing, as well as changes in RGS receptor information system and protein expression. The expression of RGS4 mRNA in PC12 cells increased in a concentration-dependent manner, and the expression of RGS4 mRNA in PC12 cells increased in a concentration-dependent manner. The increase of RGS4 mRNA was detected in the presence of pertussis toxin. In one case, the expression of the receptor and RGS4 in HEK293 cells was significantly reduced due to the inhibition of cAMP accumulation induced by forskolin. The results showed that RGS4 mRNA expression increased during the continuous activation of the receptor and during the continuous activation of the G protein, and RGS4 mRNA expression increased during the continuous activation of the receptor and during the continuous activation of the G protein. The relationship between dependency formation and probability is shown in the table.

项目成果

Nakagawa,T.,et al.: "Sensitization of the adenylyl cyclase system in cloned κ-opioid receptor-transfected cells following sustained agonist treatment : a chimeric study using G protein α_<i2>/α_q subunits"Jpn.J.Pharmacol.. 81. 353-361 (1999)

Nakakawa, T., et al.：“持续激动剂治疗后克隆的 κ-阿片受体转染细胞中腺苷酸环化酶系统的敏化：使用 G 蛋白 α_<i2>/α_q 亚基的嵌合研究”Jpn.J.Pharmacol。 81. 353-361 (1999)

Ozawa,T.,et al.: "Supersensitization of the adenylyl cyclase system in Chinese hamster ovary cells co-expressing cloned opioid receptors and Gz,a PTX-insensitive G proteins"Neurosci.Lett.. 267. 117-120 (1999)

Ozawa,T.,et al.：“共表达克隆阿片受体和 Gz,a PTX 不敏感 G 蛋白的中国仓鼠卵巢细胞中腺苷酸环化酶系统的超敏化”Neurosci.Lett.. 267. 117-120 (1999)

Nakagawa,T.,et al.: "Possible involvement of the locus coeruleus in inhibition by prostanoid EP_3 receptor-selective agonists of morphine withdrawal syndrome in rats"Eur.J.Pharmacol.. (in press).

Nakakawa,T.,et al.：“蓝斑可能参与前列腺素 EP_3 受体选择性激动剂对大鼠吗啡戒断综合征的抑制”Eur.J.Pharmacol..（出版中）。

Nakagawa,T. et al.: "Possible involvement of the locus coeruleus in inhibition by prostanoid EP_3 receptor-selective agonists of morphine withdrawal syndrome in rats."Eur.J.Pharmacol.. 390. 257-266 (2000)

中川，T.