サリドマイドの抗糖尿病薬への展開

沙利度胺作为抗糖尿病药物的开发

• 批准号: 15659025
• 负责人: 橋本 祐一
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15659025/
• 关键词: サリドマイド; 代謝物; 分化誘導促進活性; 腫瘍壊死因子; 構造展開; シクロオキシゲナーゼ; ヒストンデアセチラーゼ; 構造活性相関; 阻害剤; シクロオキシゲナーゼ(COX); 一酸化窒素合成酵素(NOS); サブタイプ選択性; フェニルフタルイミド; フェニルホモフタルイミド; 一酸化窒素合成酵素; フタルイミド; グルコシダーゼ

サリドマイドの、これまで知られていなかったいくつかの生物活性を発見し、引き続きサリドマイド関連化合物の構造展開研究を遂行した。その結果、(i)サリドマイド自体に、レチノイン酸や活性型ビタミンD_3で誘導される未分化血液細胞の分化を促進する活性を見出した。(ii)上記細胞分化誘導促進活性は、サリドマイドの主要な代謝物である、5位水酸化体ならびにN水酸化体、においても維持されていることを見出した。(iii)サリドマイドの既知の代謝物20種の網羅的合成を行い、そのほとんどに、上記分化誘導促進活性が維持されていることを確認した。しかし、TNF-α生産抑制作用は、一部の代謝物にしか確認できなかった。(iv)上記細胞分化誘導促進活性は、フォルボールエステル(TPA)やヘミン等による細胞分化誘導系においては観察されず、同活性が核内受容体経路が関与する細胞分化誘導に一般的である可能性を示唆した。(v)上記のサリドマイドの代謝物、5位水酸化体ならびにN水酸化体、が、チュブリン重合阻害活性を有することを発見した。(vi)上記サリドマイド代謝物をリードとして、新規かつ強力なチュブリン重合阻害剤、5HPP-33、ならびにビタミンD様細胞分化誘導剤、5APP-33、を創製した。(vii)サリドマイドの構造展開により、イソインドロン型新規血管新生阻害剤、インドール・インドリン型新規シクロオキシゲナーゼ阻害剤、フタルイミド型新規ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が創製出来た。

The structure of the related compounds was studied. The results showed that (i) the activity of promoting differentiation of undifferentiated blood cells induced by D_3 was observed. (ii)The above mentioned cell differentiation promotion activity, the main metabolite of the 5-position hydrate, the 5-position hydrate and the 5-position hydrate were observed. (iii)The synthesis of 20 known metabolites was carried out in the middle of the study, and the differentiation promoting activity was maintained in the study. Inhibitory effect of TNF-α production was identified in some metabolites. (iv)The above cell differentiation induction promoting activity, TPA, TPA (v)The above mentioned metabolites, 5-position hydrates, and N-position hydrates have been found to have inhibitory activity. (vi)The above notes indicate that the metabolites in the cell differentiation inhibitor, 5HPP-33, 5APP-33, and 5APP-33 are highly toxic and resistant to recombination. (vii)The new angiogenesis inhibitor was created by the new structure development of the new type of angiogenesis inhibitor.

项目成果

Cell differentiation inducers derived from thalidomide

沙利度胺衍生的细胞分化诱导剂

• 发表时间: 2005
• 期刊: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 15・13
• 作者: T.Noguchi;h.Miyachi;R.Katayama;他2名
• 通讯作者: 他2名

Phenylhomophthalimide-type NOS Inhibitors Derived from Thalidomide

源自沙利度胺的苯基高邻苯二甲酰亚胺型 NOS 抑制剂

• 发表时间: 2004
• 期刊: Bioorg.Med.Chem.Lett. 14
• 作者: Noguchi;T.
• 通讯作者: T.

Enhancement of all-trans retinoic acid-induced HL-60 cell differentiation by thalidomide and its metabolites.

沙利度胺及其代谢物增强全反式视黄酸诱导的 HL-60 细胞分化。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Biological & Pharmaceutical Bulletin 28・3
• 作者: T.Nogucchi;C.Shinji;H.Kobayashi;他3名
• 通讯作者: 他3名

長澤和夫, 橋本祐一: "サリドマイドの構造展開と活性拡張"細胞工学. 22・2. 152-155 (2003)

Kazuo Nagasawa、Yuichi Hashimoto：“沙利度胺的结构开发和活性扩展”《细胞工程》22・2（2003）。

Toshiyasu Ishioka 他3名: "Androgen antagonists with full antagonistic activity toward human prostate tumor LNCaP cells with mutated androgen receptor."Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 13・16. 2655-2658 (2003)

Toshiyasu Ishioka 等 3 人：“对具有突变雄激素受体的人类肿瘤 LNCaP 细胞具有完全拮抗活性的雄激素拮抗剂。”生物有机与药物化学快报 13・16（2003）。