ホルモンとしてのサリドマイド・・・細胞検定を指標にした構造展開

沙利度胺作为激素...使用细胞测定作为指标的结构发育

• 批准号: 12877347
• 负责人: 橋本 祐一
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12877347/
• 关键词: アンドロゲンアンタゴニスト; サリドマイド; 前立腺がん; イソキサゾロン骨格; 変異型レセプター; 耐性克服; アンドロゲン; シクロオキシナーゼ; アミノペプチターゼ; グルコシダーゼ; 構造展開; 細胞検定; アンドロジェン; アンタゴニスト; 阻害剤; 酵素阻害剤; 構造活性相関

アンドロゲンアンタゴニストによる前立腺がんの化学療法における最大の問題は、前立腺ガン細胞のアンドロゲン非依存性・アンドロゲンアンタゴニスト耐性の獲得であり、そのメカニズムの一つは、核内アンドロゲンレセプターの点突然変異(T877AやT874Hなどが知られている)である。変異型アンドロゲンレセプターはヘリックス12の折り畳み構造に基づく構成的に活性型コンフォメーションをとる。上記問題を解決するために、核内アンドロゲンレセプターのヘリックス12の折り畳み自体を阻害する「立体障害型アンドロゲンアンタゴニスト」の創製を狙った。具体的には、サリドマイドの構造から抽出したプロトファルマコフォアたるフタロイルないしホモフタロイル構造を基本にした構造展開の末、イソキサゾロン骨格を選択し、周辺の化合物群を合成した。得られた化合物群について、培養細胞系を用いての抗アンドロゲン様活性の検定を行った。アンドロゲン依存的に増殖するシオノギ癌細胞SC-3や、変異型アンドロゲンレセプターを発現するヒト前立腺がん細胞LNCaPを用い、その増殖促進を見ることでアンドロジェン活性を、テストステロン存在下における増殖の抑制を見ることによって、抗アンドロゲン一次活性の指標とした。その結果、既存のアンドロゲンアンタゴニストが全く無効である、点突然変異を生じた核内アンドロゲンレセプターを発現する、アンドロゲンアンタゴニストに耐性を獲得したヒト前立腺ガン細胞に対しても十分に有効な新規アンドロゲンアンタゴニストの創製に成功した。

ア ン ド ロ ゲ ン ア ン タ ゴ ニ ス ト に よ る front gland が ん の chemotherapy に お け る の biggest problem は, front gland ガ ン cells の ア ン ド ロ ゲ ン the dependency, ア ン ド ロ ゲ ン ア ン タ ゴ ニ ス ト patience の get で あ り, そ の メ カ ニ ズ ム の a つ は, nuclear ア ン ド ロ ゲ ン レ セ プ タ ー の point suddenly - vision (T877A や T874 Hな が が knows られて る る)である. - different ア ン ド ロ ゲ ン レ セ プ タ ー は ヘ リ ッ ク ス 12 の fold り 畳 み に basis づ く に consisting of active type コ ン フ ォ メ ー シ ョ ン を と る. Written を solve す る た め に, nuclear ア ン ド ロ ゲ ン レ セ プ タ ー の ヘ リ ッ ク ス 12 の fold り 畳 み autologous を resistance against す る type "stereo handicap of ア ン ド ロ ゲ ン ア ン タ ゴ ニ ス ト" の created を previously っ た. Specific に は, サ リ ド マ イ ド の tectonic か ら spare し た プ ロ ト フ ァ ル マ コ フ ォ ア た る フ タ ロ イ ル な い し ホ モ フ タ ロ イ ル structure basic に を し た structure at the end of the expansion の, イ ソ キ サ ゾ ロ ン bone を sentaku し, zhou 辺 の を synthetic compound group し た. Have ら れ た compound group に つ い を て, cultivating cell line with い て の resistance ア ン ド ロ ゲ ン others active の 検 fixed line を っ た. ア ン ド ロ ゲ ン dependent に raised colonization す る シ オ ノ ギ cancer SC - 3 や, - alien ア ン ド ロ ゲ ン レ セ プ タ ー を 発 now す る ヒ ト front gland が ん LNCaP cells を い, そ の raised colonization promote を see る こ と で ア ン ド ロ ジ ェ ン active を, テ ス ト ス テ ロ ン presence に お け る raised colonization の inhibit を see る こ と に よ っ て, resisting ア ン ド Youdaoplaceholder0 た single activity <s:1> index と た た た. そ の results, existing の ア ン ド ロ ゲ ン ア ン タ ゴ ニ ス ト が none く unseen で あ る, some suddenly - different を raw じ た intranuclear ア ン ド ロ ゲ ン レ セ プ タ ー を 発 now す る, ア ン ド ロ ゲ ン ア ン タ ゴ ニ ス ト に patience を get し た ヒ ト front gland ガ ン cells に し seaborne て も very に have sharper な new rules ア ン ド ロ ゲ ン ア ン タ ゴ ニ ス ト の created に success Youdaoplaceholder0 た.

项目成果

Y.Hashimoto: "Structural development of biological response modifiers based on thalidomide"Bioorganic and Medicinal Chemistry. 10・3. 461-479 (2002)

Y. Hashimoto：“基于沙利度胺的生物反应调节剂的结构开发”《生物有机和药物化学》10・3（2002）。

T.Ishioka, et al.(他5名): "Novel non-steroidal/non-anilide type androgen antagonists with an isoxazolone moiety"Bioorganic and Medicinal Chemistry. 10・5. 1555-1566 (2002)

T. Ishioka 等人（其他 5 人）：“具有异恶唑酮部分的新型非类固醇/非苯胺型雄激素拮抗剂”生物有机和药物化学 10·5（2002）。

Hiroki kakuta: "Enzyme Inhibitors derived from thalidomide"Recent Research Development in Medicinal Chomostry. (印刷中). (2001)

Hiroki kakuta：“沙利度胺衍生的酶抑制剂”药物化学的最新研究进展（印刷中）。

小磯邦子 他4名: "ヒト白血病細胞K562の細胞分化における化学制御"薬学雑誌. 120・1. 104-112 (2000)

Kuniko Koiso等4人：“人类白血病细胞K562的细胞分化的化学控制”医药杂志120・1（2000）。

Masato kodama: "Specific inhibitor of puromycin-sensitive aminopeptidase with a homophthalimide skeleton"Bioorganic & Medicinal Chemistry. 9・1. 121-131 (2001)

Masato kodama：“具有高邻苯二甲酰亚胺骨架的嘌呤霉素敏感氨肽酶的特异性抑制剂”生物有机与药物化学9·1（2001）。