アルツハイマー病原因遺伝子による神経細胞死に対する拮抗遺伝子と分子装置の解明

阐明阿尔茨海默病致病基因引起的神经细胞死亡的拮抗基因和分子机制

• 批准号: 12770326
• 负责人: 橋本 祐一
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2001
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12770326/
• 关键词: アルツハイマー病; アミロイド前駆体蛋白質; プレセニリン; アミロイドβペプチド; 神経細胞死; 神経変性疾患; ヒューマニン; プレセリン; スクリーニング

今年度は、昨年度の研究成果および申請時の研究計画を基に、主として家族性アルツハイマー病(FAD)原因遺伝子が誘導する神経細胞死機序の解明と拮抗分子の発見・作用機序の解明を行った。その結果、(1)FAD-PS1変異体とFAD-PS2変異体は共に神経細胞死を誘導するが、各々の変異体遺伝子による神経細胞死誘導機構は独立し異なっていることを明らかにした[Hashimoto et al.. J. Neurochem.(2002),Hashimoto et al.. J. Pharmacol. Exp. Ther.(2002)]。(2)V642I-APPが誘導する神経細胞死をIGF-Iは抑制し、この抑制作用はIGFBPの存在下では消失すること、IGFBPと結合しないN末端3残基を欠失させたdes(1-3)IGF-IはIGFBP存在下でもこの細胞死を抑制することを明らかにした[Niikura et al.. J. Neurosci.(2001)]。(3)本研究の主題である抗アルツハイマー病関連神経細胞死抑制分子であるHumanin(HN)の同定に成功した[Hashimoto et al.. Proc. Natl. Acad. Sci. USA(2001). Hashimoto et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. (2001),新倉ら実験医学(2001),川澄ら医学のあゆみ(2001),橋本ら脳の科学(2002)]。HNの構造活性相関を詳細に検討した結果、HNの3Pro-19Proの17アミノ酸部分(HN17)でHNの活性を完全に保持出来ること、HN17のS14G誘導体(HNG17)のアラニンスキャンにより、3Pro、8Cys、9Leu、12Leu、13Thr、14Glyおよび19Proの7アミノ酸が必須であることを明らかにした。また、これまでに知られている抗アミロイドβペプチド因子であるADNF9、IGF-I、およびbFGFとHNGの比較を異なる4種類のFAD遺伝子が誘導する神経細胞死について検討したところ、全てのFAD遺伝子が誘導する神経細胞死に共通に拮抗出来る因子はHNGのみであることが分かった[Hashimoto et al. J. Neurosci.(2001)]。HNの生体での発現の検討を行い、複数の組織で抗HN抗体に反応する分子が存在することを明らかにした[Tajima et al. Neurosci. Lett. In press(2002)]。

今年，根据去年的研究以及应用时的研究计划的结果，我们阐明了主要由引起家族性阿尔茨海默氏病（FAD）的基因引起的神经元细胞死亡的机制，以及发现拮抗分子和作用机制的发现。结果，（1）FAD-PS1和FAD-PS2突变均诱导神经元死亡，但是每个突变基因诱导神经元死亡的机制是独立且不同的[Hashimoto等人[Hashimoto等。 （2002），Hashimoto等。J。Pharmacol。经验。 ther。 （2002）]。 (2) We found that IGF-I inhibits neuronal death induced by V642I-APP, and that this inhibitory effect disappears in the presence of IGFBP, and that des(1-3)IGF-I, which deleted the N-terminal 3 residues that do not bind to IGFBP, suppresses this cell death even in the presence of IGFBP [Niikura et al.. J. Neurosci. （2001）]。 （3）这项研究的主题被成功地鉴定为抗阿尔茨海默氏病与疾病相关的神经元死亡抑制剂分子[Hashimoto等人。纳特。学院。科学。美国（2001）。 Hashimoto等。生物化学。生物。 res。通讯。 （2001），Niikura等。实验医学（2001年），川岛等。 Medicine Ayumi（2001），Hashimoto等。脑科学（2002）]。在对HN的结构活性关系进行了详细研究之后，我们透露，HN-19Pro的17个氨基酸部分（HN17）可以完全保留HN活性，并且HN17的S14G衍生物（HNG17）的丙氨酸扫描（HNG17）（HNG17）的3pro，8cys，8cys，14 ley eyne and 14 eye and 14 lye and eytry and 14 amino aimino and and 14 lye and eytry and eytry and 14。此外，当比较先前已知的抗淀粉样β-肽因子ADNF9，IGF-I和BFGF与HNG时，我们研究了四个不同的FAD基因诱导的神经元细胞死亡，并发现HNG是所有FAD GENES诱导的神经元死亡的唯一因素[HNG] [hShimoto等。 J. Neurosci。 （2001）]。研究了HN在活生物体中的表达，并发现有一些分子对多种组织中的抗Hn抗体反应[Tajima等。 Neurosci。 Lett。在Press（2002）中]。

项目成果

Hashimoto,Y et al.: "Multiple mechanisms underlie neurotoxicity by different types of Alzheimer's disease mutations of amyloid precursor protein."The Journal of Biological Chemistry. 275・44. 34541-34551 (2000)

Hashimoto, Y 等人：“淀粉样前体蛋白的不同类型的阿尔茨海默病突变导致神经毒性的多种机制。”《生物化学杂志》275·44 (2000)。

Sudo,H et al.: "Antibody-regulated neurotoxic function of cell-surface β-amyloid precursor protein."Molecular and Cellular Neuroscinence. 16・6. 708-723 (2000)

Sudo，H 等人：“细胞表面 β-淀粉样前体蛋白的抗体调节神经毒性功能”。《分子与细胞神经科学》16·6 (2000)。

Hashimoto,Y et al.: "Neuronal apoptosis by apolipoprotein E4 through low-density lipoprotein receptor-related protein and heterotrimeric GTPases."The Journal of Neuroscience. 20・22. 8401-8409 (2000)

Hashimoto, Y 等人：“载脂蛋白 E4 通过低密度脂蛋白受体相关蛋白和异三聚体 GTP 酶导致的神经细胞凋亡。”《神经科学杂志》20·22 (2000)。

川澄正興他: "ヒューマニン-各種Alzheimer病関連刺激が誘導する神経細胞死を抑制する新規の短鎖ペプチド"医学のあゆみ. 199. 523-526 (2001)

Masaaki Kawasumi 等人：“Humanin - 一种新型短链肽，可抑制各种阿尔茨海默病相关刺激诱导的神经细胞死亡”医学史 199. 523-526 (2001)。

橋本祐一他: "アルツハイマー病関連神経細胞毒性に特異的に拮抗するHumanin-アルツハイマー病根治薬開発への第一歩-"脳の科学. 24. 61-66 (2002)

Yuichi Hashimoto 等人：“人素可特异性拮抗阿尔茨海默病相关的神经元细胞毒性 - 开发阿尔茨海默病治疗方法的第一步 -”《脑科学》24. 61-66 (2002)。