アルツハイマー病原因遺伝子による神経細胞死に対する拮抗遺伝子と分子装置の解明

阐明阿尔茨海默病致病基因引起的神经细胞死亡的拮抗基因和分子机制

• 批准号: 12770326
• 负责人: 橋本 祐一
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2001
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12770326/
• 关键词: アルツハイマー病; アミロイド前駆体蛋白質; プレセニリン; アミロイドβペプチド; 神経細胞死; 神経変性疾患; ヒューマニン; プレセリン; スクリーニング

今年度は、昨年度の研究成果および申請時の研究計画を基に、主として家族性アルツハイマー病(FAD)原因遺伝子が誘導する神経細胞死機序の解明と拮抗分子の発見・作用機序の解明を行った。その結果、(1)FAD-PS1変異体とFAD-PS2変異体は共に神経細胞死を誘導するが、各々の変異体遺伝子による神経細胞死誘導機構は独立し異なっていることを明らかにした[Hashimoto et al.. J. Neurochem.(2002),Hashimoto et al.. J. Pharmacol. Exp. Ther.(2002)]。(2)V642I-APPが誘導する神経細胞死をIGF-Iは抑制し、この抑制作用はIGFBPの存在下では消失すること、IGFBPと結合しないN末端3残基を欠失させたdes(1-3)IGF-IはIGFBP存在下でもこの細胞死を抑制することを明らかにした[Niikura et al.. J. Neurosci.(2001)]。(3)本研究の主題である抗アルツハイマー病関連神経細胞死抑制分子であるHumanin(HN)の同定に成功した[Hashimoto et al.. Proc. Natl. Acad. Sci. USA(2001). Hashimoto et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. (2001),新倉ら実験医学(2001),川澄ら医学のあゆみ(2001),橋本ら脳の科学(2002)]。HNの構造活性相関を詳細に検討した結果、HNの3Pro-19Proの17アミノ酸部分(HN17)でHNの活性を完全に保持出来ること、HN17のS14G誘導体(HNG17)のアラニンスキャンにより、3Pro、8Cys、9Leu、12Leu、13Thr、14Glyおよび19Proの7アミノ酸が必須であることを明らかにした。また、これまでに知られている抗アミロイドβペプチド因子であるADNF9、IGF-I、およびbFGFとHNGの比較を異なる4種類のFAD遺伝子が誘導する神経細胞死について検討したところ、全てのFAD遺伝子が誘導する神経細胞死に共通に拮抗出来る因子はHNGのみであることが分かった[Hashimoto et al. J. Neurosci.(2001)]。HNの生体での発現の検討を行い、複数の組織で抗HN抗体に反応する分子が存在することを明らかにした[Tajima et al. Neurosci. Lett. In press(2002)]。

Our は research achievements, yesterday's annual の お よ び の research projects for application を に, Lord と し て familial ア ル ツ ハ イ マ ー disease (FAD) reasons but 伝 son が induced す る god crash sequence の 経 cells interpret と antagonism against molecular の 発, see function machine, sequence の interpret を line っ た. そ の results, (1) the FAD - PS1 - variant と FAD - PS2 - foreign は に god 経 induced cell death を す る が, various 々 の - traces of variant 伝 son に よ る god 経 cell death induced institution は independent し な っ て い る こ と を Ming ら か に し た [Hashimoto et al. J. Neurochem.(2002),Hashimoto et al. J. Pharmacol. Exp. Ther.(2002) (2) V642I - APP が induced す る 経 cell death god を IGF -i は し, こ の inhibition は IGFBP の presence で は disappear す る こ と, IGFBP と combining し な い N terminal 3 residues を owe lost さ せ た des (1-3) IGF -i は IGFBP presence で も こ の cell death を inhibit す る こ と を ら Youdaoplaceholder0 に た[Niikura et al. J. Neurosci.(2001)]. (3) The <s:1> subject of this study is the である anti-ア ア ハ ハ ハ ハ た た た Humanin(HN) <s:1> binding に successful た た[Hashimoto et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA(2001). Hashimoto et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. (2001), Niakura ら laboratory medicine (2001), Kawashiro ら Medicine <s:1> あゆみ(2001), Hashimoto ら脳 <s:1> science (2002). HN の tectonic active phase masato を detailed に beg し 検 た results, HN の 3 pro - 19 pro の 17 ア ミ ノ acid part (HN17) で HN の active を に keep out completely る こ と, HN17 の S14G inductor (HNG17) の ア ラ ニ ン ス キ ャ ン に よ り 8, 3 pro, cys, 9 leu, 12 leu, 1 3 THR, 14 gly お よ び 19 pro の 7 ア ミ ノ acid が must で あ る こ と を Ming ら か に し た. ま た, こ れ ま で に know ら れ て い る resistance ア ミ ロ イ ド beta ペ プ チ ド factor で あ る ADNF9, IGF -i, お よ び bFGF と HNG の is を different な る 4 kinds の FAD posthumous son 伝 が induced す る 経 cell death god に つ い て beg し 検 た と こ ろ, whole て の FAD heritage 伝 son が induced す る に 経 cell death god common に antagonism out る Factor は HNG の み で あ る こ と が points か っ た [Hashimoto et al. J. Neurosci. (2001)]. HN の raw body で の 発 is の 検 line for を い, plural の organization で に HN antibody against 応 す が る molecules exist す る こ と を Ming ら か に し た [Tajima et al. J Neurosci. Lett. In press (2002)].

项目成果

Hashimoto,Y et al.: "Multiple mechanisms underlie neurotoxicity by different types of Alzheimer's disease mutations of amyloid precursor protein."The Journal of Biological Chemistry. 275・44. 34541-34551 (2000)

Hashimoto, Y 等人：“淀粉样前体蛋白的不同类型的阿尔茨海默病突变导致神经毒性的多种机制。”《生物化学杂志》275·44 (2000)。

Tajima H et al.: "Evidence for in vivo production of Humanin peptide, a neuroprotective factor against Alzheimer's disease-related insults"Neuroscience Letters. (in press). (2002)

Tajima H 等人：“护脑肽体内产生的证据，护脑肽是一种针对阿尔茨海默病相关损伤的神经保护因子”《神经科学快报》。

Hashimoto,Y et al.: "Neuronal apoptosis by apolipoprotein E4 through low-density lipoprotein receptor-related protein and heterotrimeric GTPases."The Journal of Neuroscience. 20・22. 8401-8409 (2000)

Hashimoto, Y 等人：“载脂蛋白 E4 通过低密度脂蛋白受体相关蛋白和异三聚体 GTP 酶导致的神经细胞凋亡。”《神经科学杂志》20·22 (2000)。

Hashimoto Y et al.: "Mechanisms of neuroprotection by a novel rescue factor Humanin from Swedish mutant amyloid precursor protein"Biochemical and Biophysical Research Communications. 283. 460-468 (2001)

Hashimoto Y 等人：“来自瑞典突变淀粉样前体蛋白的新型救援因子护脑素的神经保护机制”生物化学和生物物理研究通讯。

Sudo,H et al.: "Antibody-regulated neurotoxic function of cell-surface β-amyloid precursor protein."Molecular and Cellular Neuroscinence. 16・6. 708-723 (2000)

Sudo，H 等人：“细胞表面 β-淀粉样前体蛋白的抗体调节神经毒性功能”。《分子与细胞神经科学》16·6 (2000)。