サリドマイドの構造展開による、がん増悪因子を阻害する医薬リードの創製

通过沙利度胺的结构开发，创建抑制癌症恶化因素的药物先导化合物

• 批准号: 13218037
• 负责人: 橋本 祐一
• 金额: $ 3.14万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13218037/
• 关键词: サリドマイド; 抗アンドロゲン; がん細胞浸潤; 構造展開; 血管新生; 腫瘍壊死因子

近年その癌に対する応用例が集積しているサリドマイドの、がん増悪因子に対する活性に注目し、各種癌増悪因子の阻害剤への活性拡張を目指した構造展開研究を遂行した。(1)血管新生阻害:マウスエサック法により、がん組織により誘導される血管新生に対する阻害作用をin vivoで評価する系を用い、これを指標に構造を展開した。PP-33やFPTPなどの、サリドマイドより遙かに低い投与量でより強力な血管新生阻害作用を示す化合物群を創製することが出来た。強力な血管新生阻害剤についてそれらの標的分子・事象を探索し、TNF-α生産阻害とチミジンホスホリラーゼ(TP)阻害を標的事象とする可能性を確認した。TP阻害を指標にした構造展開により、新規骨格(ホモフタルイミド)を有する新規血管新生阻害剤のリードが創製出来た。(2)前立腺癌細胞増殖抑制剤:シオノギ癌細胞を用いた培養細胞レベルの検定系を指標とした構造展開を行い、新規骨格(イソキサゾロン系)を持つ強力な抗アンドロゲンを多数創製することが出来た。創製した抗アンドロゲンは、従来臨床に応用されているフルタミドが無効である、変異型アンドロゲン受容体を発現するヒト前立腺癌細胞LNCaPに対しても増殖抑制効果を示し、よりひろいスペクトラムと有用性が期待できる。(3)大腸癌細胞増殖抑制剤:前項と類似の手法により、種々の個性を持つ新規シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤の創製に成功した。COX-1/COX-2選択性を、置換機導入により所望の方向に変換しうることを見いだした。(4)マウスメラノーマ細胞の浸潤阻害活性を指標に構造展開を行い、ペスタチンやアクチノニンに遙かに勝る阻害剤を多数創製できた。

In recent years, the research on the activity of tumor growth factors has been carried out. (1)angiogenesis inhibition: angiogenesis inhibition in vivo, angiogenesis inhibition in vivo, angiogenesis in vivo PP-33 and FPTP were found to be potent angiogenesis inhibitors at low doses. To explore the molecular and event patterns of potent angiogenesis inhibitors, and to confirm the possibility of TNF-α production inhibitors and event patterns of TP inhibitors. The new angiogenesis inhibitor was created in the new structure of TP inhibitor index. (2)The growth inhibitor of adenocarcinoma cells: the inhibitor of adenocarcinoma cells in culture, the inhibitor of adenocarcinoma cells, the inhibitor of adenocarcinoma cells in culture, the inhibitor of adenocarcinoma cells The invention of anti-tumor drugs is expected to be useful in clinical application, and the development of heteromorphic receptors in human prostate cancer cells LNCaP is expected to inhibit proliferation. (3)Colorectal cancer cell growth inhibitor: similar to the previous method, the species of personality, new rules, new rules, COX-1/COX-2 selectivity, substitution machine introduction, the desired direction of change, see (4)The index of cell infiltration inhibition activity is developed, selected, and most of the inhibitors are created.

项目成果

Toshiyasu Ishioka: "Novel non-steroidal/non-anilide type androgen antagonists with an isoxazolone moiety"Bioorganic & Medicinal Chemistry. (印刷中). (2002)

Toshiyasu Ishioka：“带有异恶唑酮部分的新型非类固醇/非苯胺型雄激素拮抗剂”《生物有机与药物化学》（2002 年出版）。

Yuichi Hashimoto: "Structural development of biological response modifiers based on thalidomide"Bioorganic & Medicinal Chemistry. 10・3. 461-479 (2002)

桥本雄一：“基于沙利度胺的生物反应调节剂的结构开发”《生物有机与药物化学》10・3（2002）。

Yuichi Hashimoto: "Structural development of biological response modifiers based on retinoids and thalidomide"Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. (印刷中). (2002)

Yuichi Hashimoto：“基于类视黄醇和沙利度胺的生物反应调节剂的结构开发”药物化学迷你评论（2002 年）。

Tetsuya Kita: "Thymidine phosphorylase inhibitors with a homophthalimide skeleton"Biological & Pharmaceutical Bulletin. 24・7. 860-862 (2001)

Tetsuya Kita：“具有高邻苯二甲酰亚胺骨架的胸苷磷酸化酶抑制剂”生物与制药通报24・7（2001）。

Masato Komoda: "Specific inhibitor of puromycin-sensitive aminopeptidase with a homophthalimide skeleton"Bioorganic & Medicinal Chemistry. 9・1. 121-131 (2001)

Masato Komoda：“具有同邻苯二甲酰亚胺骨架的嘌呤霉素敏感氨肽酶的特异性抑制剂”生物有机与药物化学9·1（2001）。