サリドマイドの構造展開による、がん増悪因子を阻害する医薬リードの創製

通过沙利度胺的结构开发，创建抑制癌症恶化因素的药物先导化合物

• 批准号: 13218037
• 负责人: 橋本 祐一
• 金额: $ 3.14万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13218037/
• 关键词: サリドマイド; 抗アンドロゲン; がん細胞浸潤; 構造展開; 血管新生; 腫瘍壊死因子

近年その癌に対する応用例が集積しているサリドマイドの、がん増悪因子に対する活性に注目し、各種癌増悪因子の阻害剤への活性拡張を目指した構造展開研究を遂行した。(1)血管新生阻害:マウスエサック法により、がん組織により誘導される血管新生に対する阻害作用をin vivoで評価する系を用い、これを指標に構造を展開した。PP-33やFPTPなどの、サリドマイドより遙かに低い投与量でより強力な血管新生阻害作用を示す化合物群を創製することが出来た。強力な血管新生阻害剤についてそれらの標的分子・事象を探索し、TNF-α生産阻害とチミジンホスホリラーゼ(TP)阻害を標的事象とする可能性を確認した。TP阻害を指標にした構造展開により、新規骨格(ホモフタルイミド)を有する新規血管新生阻害剤のリードが創製出来た。(2)前立腺癌細胞増殖抑制剤:シオノギ癌細胞を用いた培養細胞レベルの検定系を指標とした構造展開を行い、新規骨格(イソキサゾロン系)を持つ強力な抗アンドロゲンを多数創製することが出来た。創製した抗アンドロゲンは、従来臨床に応用されているフルタミドが無効である、変異型アンドロゲン受容体を発現するヒト前立腺癌細胞LNCaPに対しても増殖抑制効果を示し、よりひろいスペクトラムと有用性が期待できる。(3)大腸癌細胞増殖抑制剤:前項と類似の手法により、種々の個性を持つ新規シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤の創製に成功した。COX-1/COX-2選択性を、置換機導入により所望の方向に変換しうることを見いだした。(4)マウスメラノーマ細胞の浸潤阻害活性を指標に構造展開を行い、ペスタチンやアクチノニンに遙かに勝る阻害剤を多数創製できた。

我们关注的是甲状酸院的活性，沙利度胺最近积累了针对癌症加剧因素的癌症的应用，并进行了旨在扩大各种癌症加剧因子的活性到抑制剂中的结构发展研究。 （1）抑制血管生成：使用小鼠喂养方法在体内诱导的癌症组织诱导的血管生成的抑制作用，并以此为指标开发了该结构。我们已经能够创建一组化合物，例如PP-33和FPTP，这些化合物在剂量远低于沙利度胺的剂量下表现出更强的抗血管生成作用。我们研究了这些靶标分子和有效的血管生成抑制剂的事件，并确认了抑制TNF-α产生和胸苷磷酸酶（TP）抑制的可能性。通过使用TP抑制作为指标开发结构，我们能够用新的骨骼（均噬胺）为新型的血管生成抑制剂创建铅。 （2）前列腺癌细胞生长抑制剂：使用shionogi癌细胞作为指标进行培养的细胞水平测定系统开发结构，以及许多具有新骨骼（isoxazolones）的强大抗雄激素。创建的抗雄激素还对表达突变雄激素受体的人类前列腺癌细胞LNCAP表现出增殖抑制作用，并且无效的氟丁酰胺无效，氟丁二胺已在临床实践中应用，预计将具有更大的频谱和有用性。 （3）结肠癌细胞生长抑制剂：使用与上一节类似的技术，我们成功地创建了具有各种个性的新型环氧合酶（COX）抑制剂。发现COX-1/COX-2选择性可以通过引入替换机将其转换为所需方向。 （4）使用小鼠黑色素瘤细胞的浸润抑制活性作为指标，我们能够开发结构，从而产生许多抑制剂，这些抑制剂远远超过了佩斯蛋白和肌动蛋白。

项目成果

Toshiyasu Ishioka: "Novel non-steroidal/non-anilide type androgen antagonists with an isoxazolone moiety"Bioorganic & Medicinal Chemistry. (印刷中). (2002)

Toshiyasu Ishioka：“带有异恶唑酮部分的新型非类固醇/非苯胺型雄激素拮抗剂”《生物有机与药物化学》（2002 年出版）。

Yuichi Hashimoto: "Structural development of biological response modifiers based on thalidomide"Bioorganic & Medicinal Chemistry. 10・3. 461-479 (2002)

桥本雄一：“基于沙利度胺的生物反应调节剂的结构开发”《生物有机与药物化学》10・3（2002）。

Yuichi Hashimoto: "Structural development of biological response modifiers based on retinoids and thalidomide"Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. (印刷中). (2002)

Yuichi Hashimoto：“基于类视黄醇和沙利度胺的生物反应调节剂的结构开发”药物化学迷你评论（2002 年）。

Tetsuya Kita: "Thymidine phosphorylase inhibitors with a homophthalimide skeleton"Biological & Pharmaceutical Bulletin. 24・7. 860-862 (2001)

Tetsuya Kita：“具有高邻苯二甲酰亚胺骨架的胸苷磷酸化酶抑制剂”生物与制药通报24・7（2001）。

Masato Komoda: "Specific inhibitor of puromycin-sensitive aminopeptidase with a homophthalimide skeleton"Bioorganic & Medicinal Chemistry. 9・1. 121-131 (2001)

Masato Komoda：“具有同邻苯二甲酰亚胺骨架的嘌呤霉素敏感氨肽酶的特异性抑制剂”生物有机与药物化学9·1（2001）。