サリドマイドの構造展開による,がん増悪因子を阻害する医薬リードの創製

通过沙利度胺的结构开发，创建抑制癌症恶化因素的药物先导化合物

• 批准号: 12217042
• 负责人: 橋本 祐一
• 金额: $ 3.01万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12217042/
• 关键词: 腫瘍壊死因子; 血管新生; 細胞浸潤; サリドマイド; アミノペプチターゼ; 構造展開; フタルイミド; アンタゴニスト

近年、特にアメリカで注目されているサリドマイドの各種癌増悪因子に対する抑制効果に着目し、その構造展開により特異的かつ強力な癌増悪因子阻害剤の創製に取り組むとともに、活性拡張研究により新たな範疇のリード創製を目論んだ。主たる研究成果は以下のとうりである。(1)癌増悪化として注目される血管新生にまず着目した。血管新生を誘起する因子として、腫瘍壊死因子α及び血小板由来血管内皮細胞増殖因子の2種を掲げ、それらの機能阻害剤を創製しようとした。その結果、強力な腫瘍壊死因子α生産阻害剤として各種フタルイミド誘導体、血小板由来内非細胞増殖因子阻害剤としてパラヨードフェニルハイドロキシフタルイミドの創製に成功した。(2)前立腺癌の増悪因子としてアンドロジェンを想定し、サリドマイドの構造展開によっその結果、これまでにない骨格(非ステロイド型)の強力なフタルイミド型アンドロジェンアンタゴンストを多数創製することに成功し、その構造活性相関についてもある程度の回答を得ることができた。(3)癌の転移阻止を念頭に、癌細胞浸潤阻害剤の創製を目論んだ。サリドマイドの構造展開により、ホモフタルイミド骨格を有する、強力な非ペプチド型癌細胞浸潤阻害剤の創製に成功した。加えて、その標的分子がピューロマイシン感受性アミノペプチターゼであることを明らかにし、これが癌細胞浸潤阻害剤創製の新たな分子標的となり得ることを示した。その他、新たな薬物標的の発見の端緒となる基礎データも得ることができた。

近年来，我们专注于在美国引起人们关注的沙利度胺的抑制作用，并一直在努力通过其结构发展来创造特定而有效的癌症加剧因素，并计划通过活动扩展研究来创造新的铅类别。主要研究结果如下：（1）首先，我们专注于血管生成，这引起了癌症加剧的注意。诱导血管生成的两个因素被列为肿瘤坏死因子α和血小板衍生的血管内皮细胞生长因子，我们试图为这些因素创建功能抑制剂。结果，我们成功地创建了各种邻苯二甲胺衍生物，作为有效的肿瘤坏死因子α产生抑制剂，而副二苯基羟基苯胺作为血小板衍生的非细胞生长因子抑制剂。 （2）假设雄激素是前列腺癌的一个因素，通过发展沙利度胺的结构，我们成功地创建了具有骨骼结构（非甾体类型）的大量强大的邻苯二甲胺型雄激素拮抗剂，我们也能够获得有关结构活动关系的一些答案。 （3）该公司计划创建一种癌细胞浸润抑制剂，目的是阻止癌症转移。通过开发沙利度胺的结构，我们成功地使用了使用粘二酰亚胺主链的有效的非肽型癌细胞浸润抑制剂。此外，已经揭示了靶分子是一种呼毒素敏感的氨基肽酶，表明它可能是创建癌细胞浸润抑制剂的新分子靶标。此外，还可以使用基本数据来帮助指导发现新药物靶标。

项目成果

Hiroshi Sakamoto 他6名: "Glyoxalase I is involved in resistance of human leukemia cells to antitumor agent-induced apoptosis."Blood. 95・10. 3214-3218 (2000)

Hiroshi Sakamoto 等 6 人：“乙二醛酶 I 参与人类白血病细胞对抗肿瘤剂诱导的细胞凋亡的抵抗。”Blood. 95・10 (2000)。

Satoshi Mayumi 他7名: "Identification of protein disulfide isomerase as a phorbol ester-binding protein."Biological & Pharmaceutical Bulletin. 23・9. 1111-1113 (2000)

Satoshi Mayumi 等 7 人：“作为佛波酯结合蛋白的蛋白质二硫键异构酶的鉴定”。《生物与制药通报》23・9（2000）。

Hiroyasu Takahashi 他6名: "Anti-androgenic activity of substituted azo- and azoxy-bonzene derivatives"Biological & Pharmaceutical Bulletin. 23・11. 1387-1390 (2000)

Hiroyasu Takahashi 等 6 人：“取代的偶氮和氧化偶氮苯衍生物的抗雄激素活性”《生物与制药通报》23・11 1387-1390（2000）。

Motonori Tsuji 他4名: "Modulators of tumor necrosis factor α production bearing dicarba-closo-dodecaborane as a hydrophobic pharmacophore."Biological & Pharmaceutical Bulletin. 23・4. 513-516 (2000)

Motonori Tsuji 等 4 人：“以二卡巴-氯-十二硼烷作为疏水性药效团的肿瘤坏死因子 α 产生调节剂”。《生物与制药通报》23・4（2000 年）。

Kiminori Ohta 他6名: "Retinoidal pyrimidinecarboxylic acids.unexpected diazd-substituent effects in retinobenzoic acids."Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 48・10. 1504-1513 (2000)

Kiminori Ohta 等 6 人：“视黄醛嘧啶羧酸。视黄苯甲酸中的意外二氮取代基效应。”化学与制药通报 48・10 1504-1513（2000 年）。