サリドマイドの構造展開による,がん増悪因子を阻害する医薬リードの創製

通过沙利度胺的结构开发，创建抑制癌症恶化因素的药物先导化合物

• 批准号: 12217042
• 负责人: 橋本 祐一
• 金额: $ 3.01万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12217042/
• 关键词: 腫瘍壊死因子; 血管新生; 細胞浸潤; サリドマイド; アミノペプチターゼ; 構造展開; フタルイミド; アンタゴニスト

近年、特にアメリカで注目されているサリドマイドの各種癌増悪因子に対する抑制効果に着目し、その構造展開により特異的かつ強力な癌増悪因子阻害剤の創製に取り組むとともに、活性拡張研究により新たな範疇のリード創製を目論んだ。主たる研究成果は以下のとうりである。(1)癌増悪化として注目される血管新生にまず着目した。血管新生を誘起する因子として、腫瘍壊死因子α及び血小板由来血管内皮細胞増殖因子の2種を掲げ、それらの機能阻害剤を創製しようとした。その結果、強力な腫瘍壊死因子α生産阻害剤として各種フタルイミド誘導体、血小板由来内非細胞増殖因子阻害剤としてパラヨードフェニルハイドロキシフタルイミドの創製に成功した。(2)前立腺癌の増悪因子としてアンドロジェンを想定し、サリドマイドの構造展開によっその結果、これまでにない骨格(非ステロイド型)の強力なフタルイミド型アンドロジェンアンタゴンストを多数創製することに成功し、その構造活性相関についてもある程度の回答を得ることができた。(3)癌の転移阻止を念頭に、癌細胞浸潤阻害剤の創製を目論んだ。サリドマイドの構造展開により、ホモフタルイミド骨格を有する、強力な非ペプチド型癌細胞浸潤阻害剤の創製に成功した。加えて、その標的分子がピューロマイシン感受性アミノペプチターゼであることを明らかにし、これが癌細胞浸潤阻害剤創製の新たな分子標的となり得ることを示した。その他、新たな薬物標的の発見の端緒となる基礎データも得ることができた。

In recent years, special attention has been paid to the creation of new and active anti-cancer agents for various cancer promotion factors. The main research results are as follows. (1)Cancer is growing and angiogenesis is becoming more common. Angiogenesis-inducing factor, tumor suppressor factor alpha and platelet-derived endothelial cell growth factor are two novel functional inhibitors. As a result, the production of potent tumor suppressor factor alpha inhibitors and platelet-derived intracellular non-cellular growth factor inhibitors was successfully created. (2)The increase factor of adenocarcinoma in the former stage is determined by the assumption of the number of sites, the results of the structural expansion of the sites, the success of the creation of the majority of sites in the middle stage (non-site type), and the degree of structural activity correlation. (3)The idea of cancer migration prevention and the creation of cancer cell invasion prevention agents are discussed. The structure of the tumor was developed, and the tumor cells were successfully created. Add the target molecule to the list of new molecular targets for cancer cell invasion inhibition The basic information of the development of new and new objects

项目成果

Hiroshi Sakamoto 他6名: "Glyoxalase I is involved in resistance of human leukemia cells to antitumor agent-induced apoptosis."Blood. 95・10. 3214-3218 (2000)

Hiroshi Sakamoto 等 6 人：“乙二醛酶 I 参与人类白血病细胞对抗肿瘤剂诱导的细胞凋亡的抵抗。”Blood. 95・10 (2000)。

Satoshi Mayumi 他7名: "Identification of protein disulfide isomerase as a phorbol ester-binding protein."Biological & Pharmaceutical Bulletin. 23・9. 1111-1113 (2000)

Satoshi Mayumi 等 7 人：“作为佛波酯结合蛋白的蛋白质二硫键异构酶的鉴定”。《生物与制药通报》23・9（2000）。

Hiroyasu Takahashi 他6名: "Anti-androgenic activity of substituted azo- and azoxy-bonzene derivatives"Biological & Pharmaceutical Bulletin. 23・11. 1387-1390 (2000)

Hiroyasu Takahashi 等 6 人：“取代的偶氮和氧化偶氮苯衍生物的抗雄激素活性”《生物与制药通报》23・11 1387-1390（2000）。

Motonori Tsuji 他4名: "Modulators of tumor necrosis factor α production bearing dicarba-closo-dodecaborane as a hydrophobic pharmacophore."Biological & Pharmaceutical Bulletin. 23・4. 513-516 (2000)

Motonori Tsuji 等 4 人：“以二卡巴-氯-十二硼烷作为疏水性药效团的肿瘤坏死因子 α 产生调节剂”。《生物与制药通报》23・4（2000 年）。

Kiminori Ohta 他6名: "Retinoidal pyrimidinecarboxylic acids.unexpected diazd-substituent effects in retinobenzoic acids."Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 48・10. 1504-1513 (2000)

Kiminori Ohta 等 6 人：“视黄醛嘧啶羧酸。视黄苯甲酸中的意外二氮取代基效应。”化学与制药通报 48・10 1504-1513（2000 年）。