生物応答調節分子の設計と活性発現機構

生物反应调节分子设计及活性表达机制

• 批准号: 09273217
• 负责人: 橋本 祐一
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09273217/
• 关键词: フタルイミド; サリドマイド; レチノイド; 薬物受容体; シナ-ジスト; アンドロゲンアンタゴニスト; 構造活性相関; 生物学的応答調節剤

1.サリドマイド関係サリドマイドのTNF-α生産調節作用を指標としてより活性に優れるニューサリドマイドとして、各種フタルイミド誘導体をデザインし、合成した。その中に、サリドマイドにはるかに優れたTNF-α生産調節活性を有するものを見いだし、その構造活性相関を解析した。得られたニューサリドマイドはいずれもサリドマイドと同様、2方向性のTNF-α生産調節活性を持つものであったが、電子状態の変化と光学活性が2方向性に大きく関与していることが構造活性相関から見てとれた。これを元に更なる構造展開を図り、2方向性を完全に分離すること、すなわち、純粋にTNF-αの生産抑制作用のみを示す化合物と、純粋にTNF-αの生産促進作用のみを示す化合物各々を創製することに成功した。これらの化合物をアフィニティゲルヘと展開し、当初想定していた複数種の薬物受容体の侯補蛋白としての規範を満足する蛋白の存在を確認することができた。分子作用機構解析の一環としてTNF-α mRNA 量に及ぼす影響を解析しつつあるが、不思議なことに、TNF-αの生産抑制系でも促進系でも、いずれの場合にもmRNA量は増加していることを示す結果が得られつつある。ニューサリドマイドの更なる構造展開により、強力な非ステロイド型アンドロゲンアンタゴニストを創製することに成功した。2.レチノイド関係ジアゼピン安息香酸誘導体にレチノイドシナ-ジストとしての活性を見いだし、その構造活性相関を解析した。これらのシナ-ジストがRAR・RXRヘテロダイマー選択的なRXRアゴニストであることを示すことができた。また、カルギキシル基を有さないチアゾリン系のレチノイドを創製することに成功した。

1. The relationship between TNF-α production regulation and TNF-α production and activity. Excellent れるニューサリドマイドとして, various フタルイミド inducer をデザインし, synthetic した.その中に、サリドマイドにはるかに优れたTNF-α production regulating activity を有するものを见いだし、そのstructural activity related をanalytics した.られたニューサリドマイドはいずれもサリドマイドと同様, 2-directional TNF-α production regulating activity をhold つものであったが, electronic state change and optical activity が2 directionality に大きく关 are related to していることが structural activity から见てとれた.これを元になるStructural expansion を図り, 2-directional をcomplete separation すること, すなわち, pure 粋にTNF-αの production inhibition Compounds showing the effects and compounds showing the production-promoting effects of pure TNF-α were successfully created. The development of the compound をアフィニティゲルヘと, and the original idea of していた plural kinds of 薬物The acceptor candidate protein is standardized and the existence of the protein is confirmed. Analysis of the molecular mechanism of action of TNF-α mRNA Quantitative analysis of the effects of quantitative analysis, unbelievable analysis of the effects of the disease, and promotion of the production inhibition system of TNF-α The amount of mRNA in the system is increased, and the amount of mRNA is increased. The results are shown in the results.ニューサリドマイドのなるStructural development により, strong なnon-ステロThe イド type アンドロゲンアンタゴニストをcreated the success of することにした. 2. The relationship between レチノイドジアゼピンbenzoic acid derivative にレチノイドシナ-ジストとしてのactivityを见いだし、そのstructural activity related analysisした.これらのシナ-ジストがRAR・RXRヘテロダイマー选択's なRXRアゴニストであることをshows すことができた.また, カルギキシルを有さないチアゾリン System のレチノイドを successfully created することにした.

项目成果

H.Miyachi ら: "Potent novel nonsteroidal androgen antagonists with a phthalimide〜." Bioorg.Med.Chem.Lett.7・11. 1483-1488 (1997)

H. Miyachi 等人：“具有邻苯二甲酰亚胺的有效新型非甾体雄激素拮抗剂〜”。Bioorg.Bioorg.Med.Chem.Lett.7·11（1997）。

A.Nishikawa ら: "Design and synthesis of curacin A analogs with varied side chain 〜." Bioorg.Med.Chem.Lett.7・20. 2657-2660 (1997)

A. Nishikawa 等人：“具有不同侧链的 curacin A 类似物的设计和合成 ~”。 Bioorg.Med.Chem.Lett.7・20 (1997)。

H.Miyachi ら: "Tumor necrosis factor-alpha production-inhibiting activity of 〜." Bioorg.Med.Chem.5・11. 2095-2102 (1997)

H. Miyachi 等：“肿瘤坏死因子-α 的产生抑制活性~”。Bioorg.Med.Chem.5·11（1997）。

H.Miyachiら: "Novel biological response modifiers : Phthalimides with tumor necrosis〜." J.Med.Chem.40・18. 2858-2865 (1997)

H. Miyachi 等人：“新型生物反应调节剂：具有肿瘤坏死作用的邻苯二甲酰亚胺〜”J.Med.Chem.40·18（1997）。

H.Umemiya ら: "Regulation of retinoidal actions by diazepinylbenzoic acids." J.Med.Chem.40・26. 4222-4234 (1997)

H. Umemiya 等人：“二氮杂苯甲酸对类视黄醇作用的调节”，J.Med.Chem.40·26 4222-4234（1997）。